PATOLOGIA PRENEOPLASTICA DEL TRATTO GENITALE INFERIORE

Il tratto genitale femminile inferiore comprende: cervice uterina, vagina, vulva e perineo.

Le lesioni preneoplastiche sono entità subcliniche (cioè non visibili ad occhio nudo) che precedono il tumore invasivo, la cui diagnosi definitiva è sempre istologica. Vengono solitamente distinte in lesioni di basso grado (suscettibili di regressione spontanea e quindi meritevoli di controlli ravvicinati, così da monitorarne il comportamento evitando interventi chirurgici potenzialmente dannosi) e lesioni di alto grado (nelle quali la regressione spontanea è più rara e pertanto si rende quasi sempre necessaria la loro asportazione).

La quasi totalità di queste lesioni è causata da un agente trasmissibile per via sessuale, il papillomavirus umano (HPV). Questo virus viene oggi considerato la “forza” responsabile dell’alterata regolazione del ciclo cellulare che è alla base della trasformazione maligna (prove della presenza di infezione da HPV si hanno in oltre il 99% dei carcinomi cervicali). Il carcinoma della cervice uterina rappresenta la quarta neoplasia maligna della donna nel mondo occidentale e l’HPV è condizione necessaria, anche se non sufficiente, allo sviluppo del cancro, che costituisce la complicazione estremamente rara di una malattia a trasmissione sessuale estremamente frequente.

Negli ultimi 60 anni, grazie al diffondersi del Pap test e – nel caso di anomalie riscontrate con tale esame citologico – della colposcopia seguita da conferma istologica su biopsia mirata, si sono molto ridotti i casi di cancro francamente invasivo, mentre sono notevolmente aumentate le diagnosi di CIN. L’acronimo CIN sta per Neoplasia Intraepiteliale Cervicale. Analogamente a quanto si verifica a livello cervicale, si possono verificare VaIN (Neoplasia Intraepiteliale Vaginale), VIN (Neoplasia Intraepiteliale Vulvare), PAIN (Neoplasia Intraepiteliale Perianale), AIN (Neoplasia Intraepiteliale Anale). Essendo tutte queste lesioni preneoplastiche sostenute dall’HPV, anche il partner maschile può essere, benché molto più raramente, colpito da PEIN (Neoplasia Intraepiteliale Peniena). L’HPV risulta altresì implicato in certi tipi di cancro orale, specie quelli che originano in regione orofaringea/tonsillare (dal 16% a oltre il 70% negli Stati Uniti e in Europa).

Individuate precocemente, le lesioni preneoplastiche sono curabili con interventi conservativi finalizzati all’asportazione dei tessuti coinvolti, che rispettano la funzionalità riproduttiva della donna.

A livello cervicale, per lesione preneoplastica si intende:

  • lesione di basso grado (che comprende l’infezione da HPV e la CIN 1 o displasia lieve)
  • lesione di alto grado (che comprende la CIN 2 o displasia moderata e la CIN 3 o displasia grave fino al carcinoma in situ o CIS).

Quando il carcinoma supera la membrana basale, che divide gli epiteli dallo stroma, il tumore diventa invasivo. A questo punto il cancro si distingue in due forme che hanno un significato clinico molto diverso:

  • il carcinoma microinvasivo (Stadio I A), ulteriormente classificabile in:

     – Stadio I A1, quando l’invasione stromale è ≤ 3 mm in profondità

     – Stadio I A2, quando l’invasione stromale è > 3 mm ≤ 5 mm in profondità

  • il carcinoma francamente invasivo (Stadi dal I B al IV): oltre i 5 mm di invasione stromale o comunque quando sia visibile (confronta le sezioni successive).

Nel primo caso l’approccio terapeutico può essere conservativo, mentre nel secondo caso si deve necessariamente ricorrere alla chirurgia radicale, alla chemioterapia, alla radioterapia (in varie associazioni e schemi, a seconda dello stadio).

Lo studio della patologia preneoplastica del tratto genitale inferiore prevede la comprensione dei meccanismi legati alla patogenesi virale di quasi tutte queste lesioni.

EZIOPATOGENESI ED ONCOGENESI

Il genoma virale dell’HPV consiste di 9 “fasi di lettura aperta” (open reading frames) che codificano sette geni precoci (E1-E7) e due geni tardivi (L1 e L2). E1-E7 sono responsabili della propagazione del virus, mentre L1 e L2 codificano le proteine del capside virale. Le proteine capsidiche L1 e L2 sono necessarie per l’instaurarsi dell’infezione a livello degli strati basali dell’epitelio (probabilmente a seguito di microabrasioni) ma, dopo che il virione si è integrato, queste proteine non sono più accessibili al sistema immunitario dell’ospite. All’interno della cellula ospite, le proteine E1 ed E2 iniziano e mantengono la replicazione virale.

Sono però le proteine E6 ed E7 a fornire al virus il suo potenziale oncogeno, determinando la formazione di complessi con proteine di inibizione tumorale espresse dall’ospite. La E6 lega la proteina di inibizione tumorale p53 e stimola la sua degradazione, portando a una diminuzione dell’apoptosi; la E7 lega la proteina di inibizione tumorale pRb, portando alla sua inattivazione e quindi a proliferazione cellulare incontrollata. L’instabilità genetica che ne deriva può consentire un aumentato danneggiamento cellulare e cromosomico da parte di HPV e di cofattori addizionali, oppure mutazioni casuali.

La persistenza virale fino all’integrazione rappresenta tuttavia l’eccezione e non la regola: la maggior parte delle infezioni da papillomavirus è estremamente transitoria e lesioni squamose intraepiteliali di basso grado spesso scompaiono spontaneamente nell’arco di 12-24 mesi. Inoltre l’evoluzione dall’esposizione al virus allo sviluppo della lesione cancerosa è un processo a step successivi, che per compiersi richiede almeno un decennio. Ciò spiega perché il carcinoma della cervice uterina è una malattia dell’età di mezzo e non delle donne di 20 anni, tra le quali invece l’infezione da HPV presenta la prevalenza più elevata. Nelle lesioni da HPV benigne, il genoma virale rimane separato da quello dell’ospite (forma episomale); ciò permette la normale trascrizione del gene E2, i cui prodotti sopprimono la E6 e la E7. Nelle lesioni con potenziale maligno il DNA virale si integra nel genoma dell’ospite: questa integrazione si verifica all’interno dell’open reading frame di E2, determinando la perdita della proteina E2. Tale perdita impedisce la soppressione di E6 ed E7, consentendo loro di agire sui geni oncosoppressori bersaglio (Tumor Suppressor Genes, TSG), p53 e pRb rispettivamente, che così non possono più esercitare la loro funzione oncosoppressiva. A questo punto si verificano “trasformazioni” che in ultima battuta possono condurre al cancro invasivo.

Oncogenesi virale

EPIDEMIOLOGIA DELL’INFEZIONE DA HPV

Gli HPV sono piccoli virus a DNA, causa di processi proliferativi dei tessuti epiteliali squamosi. In tutto il mondo questi virus (alcuni tipi) rappresentano i principali agenti eziologici di infezioni a trasmissione sessuale, chiamati condilomi. L’infezione da papillomavirus rappresenta la più frequente malattia a trasmissione sessuale negli USA, con una prevalenza stimata dal 70% all’80% della popolazione adulta sessualmente attiva. Sono stati identificati oltre 200 differenti tipi di HPV, oltre 60 dei quali infettano il tratto anogenitale (un tipo di HPV è definito come un nuovo genotipo quando la sequenza nucleotidica del suo gene L1 differisce più del 10% rispetto a qualunque altro tipo di HPV; il termine “sottotipo” definisce un genoma HPV la cui sequenza nucleotidica del gene L1 differisce più del 2% e meno del 10% rispetto a quello del tipo più vicino; varianti dei tipi HPV differiscono meno del 2% rispetto alla loro sequenza nucleotidica L1, ma leggermente di più nella long control region, che non codifica i geni ed è pertanto meno limitata nella sua abilità di accumulare e tollerare mutazioni).

Secondo l’inquadramento clinico tradizionale vengono suddivisi in genotipi a basso, medio ed alto rischio, intendendo con ciò il potenziale di evoluzione neoplastica.

  • HPV a basso rischio (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81) sono correlati ai condilomi floridi e alle lesioni di basso grado.
  • HPV ad alto rischio (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68, 70, 73, 82) sono correlati sia alle lesioni di alto che di basso grado.

L’incidenza delle infezioni da HPV ha un picco in un’età compresa fra i 20 e i 25 anni. Le infezioni sono per lo più del tutto asintomatiche, non riconosciute o subcliniche e si risolvono spontaneamente nella maggioranza delle pazienti non immunodepresse. Almeno il 50% delle donne e degli uomini sessualmente attivi acquisisce l’infezione ad un certo punto della propria vita: secondo alcune stime l’80% delle donne avrà acquisito l’HPV genitale all’età di 50 anni. Di gran lunga le infezioni più comuni sono quelle con i tipi ad alto rischio.

Circa il 30% delle giovani donne che iniziano la prima attività sessuale risulta HPV positivo entro un anno dal primo rapporto sessuale con un primo partner e quasi la metà diventa HPV positivo entro tre anni. La probabilità cumulativa di transizione da uno stato HPV DNA negativo ad uno stato HPV DNA 16 positivo, cioè il genotipo riconosciuto a più elevato rischio oncogeno, è maggiore del 30% dopo soli 24 mesi dalla prima esposizione sessuale.

Quasi la metà delle infezioni è a carico di ragazze dai 15 ai 25 anni: ecco perché i programmi vaccinali contro l’infezione da HPV hanno come bersaglio principale le ragazze di età precedente l’inizio dell’attività sessuale. Tuttavia anche in età successive la vaccinazione deve essere proposta, data la copertura contro più genotipi di HPV verso cui la donna potrà essere protetta: infatti solo lo 0,2% delle donne di 26 anni è risultata positiva a tutti e 4 i tipi di HPV contenuti nel vecchio vaccino quadrivalente.

STORIA NATURALE DELLE INFEZIONI DA HPV

L’infezione da papillomavirus ha inizio con un contatto sessuale a livello genitale (e può essere trasmessa anche a livello di aree dell’asta peniena o dell’inguine non ricoperte dal preservativo). Tuttavia l’infezione da HPV è essenziale ma da sola non spiega il cancro cervicale: la maggioranza delle infezioni si risolve infatti spontaneamente. Il 70% delle nuove infezioni da HPV si risolve entro un anno e fino al 92% entro due anni.

Il graduale sviluppo di un’efficace risposta immunitaria è ritenuto essere il meccanismo verosimile per la rimozione del DNA virale. Un’infezione genitale da HPV può persistere per tutta la vita e un’infezione latente può venire riattivata in caso di calo delle difese immunitarie. Essere portatori cronici dei tipi virali oncogenici (nell’arco di anni e in una minoranza di pazienti) unitamente ad altri cofattori (dell’ospite e/o esogeni), lungo percorsi complessi non completamente conosciuti, può portare ad una lesione precancerosa.

La maggioranza delle donne con infezione da HPV persistente non svilupperà anomalie cellulari cervicali di basso grado, lesioni pretumorali o cancro cervicale. Il 5-10% delle donne positive per i tipi virali ad alto rischio, svilupperà Pap test anormali. Anche quando si sviluppano, anomalie cellulari cervicali di basso grado regrediscono di solito spontaneamente (60-90% dei casi) e raramente progrediscono a cancro (1%), mentre anomalie cellulari cervicali di alto grado hanno minori tassi di regressione spontanea (30-40%) e tassi più elevati di progressione a cancro se non vengono trattate (maggiori del 12%, fino a oltre il 30%). La progressione da lesioni pretumorali a cancro invasivo è un processo lento, stimato in circa 8-12 anni. Dato che solo poche pazienti infettate sviluppano cancro è determinante il ruolo dei cofattori.

I fattori di rischio associati con l’acquisizione dell’infezione da HPV sono:

  • numero di partner sessuali e frequenza dei rapporti sessuali
  • presenza di condilomatosi anogenitale nel partner sessuale
  • numero di altri partner sessuali del proprio partner
  • infezione con altre malattie sessualmente trasmesse (ad es. Chlamydia, HSV genitale).

I fattori di rischio associati con l’espressione della malattia e con la persistenza dell’infezione sono essenzialmente:

  • immunodepressione (infezione da HIV, malattie autoimmuni, farmaci antirigetto dei trapianti, chemioterapia antitumorale, gravidanza, terapie cortisoniche protratte, immunosoppressori, etc.)
  • fumo di sigaretta / uso di droghe
  • fattori genetici che non permettono al sistema immunitario di sopprimere o eliminare l’infezione da papillomavirus.

Fortunatamente la maggioranza degli individui sviluppa una risposta immunitaria tipo-specifica, cioè diretta verso quel dato genotipo di papillomavirus.

La storia naturale del cancro cervicale prevede un periodo di latenza che probabilmente implica una tolleranza immunologica a lungo termine dell’infezione da HPV.

Storia naturale delle infezioni da HPV

DIAGNOSTICA DELL’INFEZIONE DA HPV

I metodi diagnostici per l’infezione da HPV e le lesioni preneoplastiche associate sono:

  • citologia (e biomarcatori)
  • biologia molecolare (HPV test)
  • colposcopia
  • istologia

Citologia

Il Pap test si basa sull’esfoliazione delle cellule degli epiteli cervico-vaginali. La classificazione più utilizzata è quella di Bethesda, che ha avuto il merito di introdurre le alterazioni citologiche dovute all’HPV. La terminologia CIN (neoplasia cervicale intraepiteliale) è stata sostituita con la più appropriata SIL (lesione squamosa intraepiteliale). Viene anche introdotto il concetto di adeguatezza del campione: “soddisfacente” o “non soddisfacente”.

La tabella illustra la classificazione dei principali referti citologici (The Bethesda System):

Il Pap test ha portato ad una forte diminuzione del cancro del collo dell’utero in tutti i paesi del mondo dove esistono programmi di screening di massa. La possibilità di errori del Pap test si attesta intorno ad una media del 20% (con punte fino al 40%). Tali errori possono verificarsi ad ogni livello del percorso diagnostico e sono riassumibili in quattro passaggi essenziali:

  • Prelievo del materiale
  • Allestimento del preparato
  • Lettura del vetrino
  • Trascrizione dei dati

La sensibilità del Pap test (inteso come esame ripetuto) è dell’82%, mentre la sua specificità media del 95%. Infatti, anche se è vero che la sensibilità di un singolo Pap test può essere bassa, la ripetizione degli strisci citologici nel corso della vita di una donna ha una sensibilità di gran lunga maggiore. Pap test ripetuti ogni 3 anni consentono di diagnosticare il 90% dei cancri cervicali. Un Pap test annuale nella fascia di età compresa fra i 20 e i 29 anni comporta una probabilità di mancare una lesione inferiore allo 0,2%; l’effettuazione di 10 Pap test addizionali fra i 30 ed i 50 anni di età comporta un rischio di mancare una lesione minore dello 0,001%.

Un risultato citologico anormale si verifica in media in circa il 3-9% di tutti i Pap test effettuati (a seconda della popolazione screenata).

La percentuale di risultati dubbi (ASC) in un laboratorio non deve superare il 5% del totale (con un ottimale del 2%). Con diagnosi citologica di ASC-US la probabilità di avere una lesione istologica di alto grado o maggiore va dal 5% al 17%, mentre con diagnosi citologica di ASC-H la probabilità di avere una lesione istologica di alto grado o maggiore va dal 24% al 94%. Il rischio di cancro invasivo con Pap test ASC è dello 0,1-0,2%.

Le diagnosi di basso grado (LSIL) rappresentano il 3% circa di tutti i Pap test e comportano un rischio del 15-30% di riscontro istologico di una lesione di alto grado o maggiore. Le diagnosi di alto grado (HSIL) rappresentano lo 0,7% di tutti i Pap test e comportano un rischio del 6-12% di riscontro istologico di un carcinoma microinvasivo e dello 0,2% di un carcinoma invasivo. Le diagnosi di cellule ghiandolari atipiche (AGC) rappresentano lo 0,4% di tutti i Pap test e comportano un rischio del 9-54% di CIN, dello 0-8% di AIS, del 1-17% di cancro invasivo.

Immunocitochimica (biomarcatori)

L’analisi dettagliata dell’attività molecolare ha permesso di identificare un biomarcatore che viene iperespresso nelle cellule cervicali displastiche. La p16INK4a è una proteina che interviene nel controllo del ciclo cellulare e che viene iperespressa in cellule cervicali trasformate dagli HPV ad alto rischio. Nel cancro della cervice l’inattivazione della pRb è mediata dal legame dell’oncoproteina E7 dell’HPV ad alto rischio alla pRb. Dal momento che l’espressione della p16 è sottoposta ad un controllo di feedback negativo da parte della pRb funzionante, l’iperespressione rappresenta un utile biomarcatore per cellule in cui vi è un’intensa espressione degli oncogeni HPV. Pertanto l’accuratezza della citologia può essere migliorata tramite l’impiego di biomarkers quali appunto la proteina p16, da sola o unitamente alla Ki-67. Numerosi studi sono stati pubblicati a proposito della colorazione immunocitochimica per p16 e Ki-67 nella gestione dei risultati citologici anormali e tutti hanno confermato l’affidabilità di questa metodica, che risulta di semplice esecuzione, facilmente riproducibile e di basso costo.

La sensibilità di p16/Ki-67 per lesioni di alto grado risulta analoga se non addirittura di poco superiore a quella dell’HPV DNA test, con specificità più che quadrupla (specificità HPV DNA test per CIN 2-3 = 14,7%; specificità p16/Ki-67 per CIN 2-3 = 61,9%).

La proteina p16 in particolare costituisce un marker molto utile nel dirimere risultati dubbi, al punto che a livello istologico può essere impiegata per discriminare tra lesioni intraepiteliali di grado 2-3 e lesioni simil-neoplastiche (metaplasia squamosa immatura, atrofia, processi riparativi). Non ci sono prove che una CIN 1 p16 positiva richieda un trattamento diverso da una CIN 1 p16 negativa: quindi non occorre fare p16 nelle CIN 1. Viceversa una CIN 2 p16 negativa viene interpretata come una LSIL, mentre una CIN 2 p16 positiva come una HSIL.

Biologia molecolare (HPV test)

Esistono varie metodiche di identificazione del DNA virale, in grado di individuare il singolo tipo di HPV o più semplicemente i gruppi a basso e ad alto rischio. Talvolta queste metodiche possono risultare utili per personalizzare il rischio di ogni paziente. Il Pap test fornisce una diagnosi morfologica di lesione, mentre il test virale rivela semplicemente l’avvenuto contatto e persistenza di un determinato tipo di HPV. Quindi il primo è indice di malattia, mentre il secondo è solo indice di rischio.

L’indicazione dell’HPV test è, oltre allo screening primario nelle donne al di sopra dei 30-35 anni di età, un esito citologico dubbio (ASC-US) o il follow-up delle pazienti trattate per lesioni di alto grado. Data l’elevata prevalenza dell’infezione da HPV al di sotto dei 30 anni e considerato l’alto tasso di regressione spontanea, si è recentemente proposto di sottoporre a Pap test tutte le donne dai 21 ai 30 anni, mentre al di sopra dei 30 anni il Pap test verrebbe effettuato nelle sole pazienti portatrici di tipi virali ad alto rischio riscontrati con HPV test. Questa strategia deve però tenere conto di circa un 9-10% di pazienti che risulteranno positive all’HPV ma che non avranno nulla né citologicamente né colposcopicamente, come pure di una quota variabile di falsi negativi al test virale che potrebbero avere una displasia di alto grado. Pertanto non è mai consigliabile basarsi su un HPV test in assenza del dato citologico: per cotest si intende appunto l’effettuazione contemporanea di Pap test e HPV test (possibile sia con citologia su strato sottile che convenzionale).

Qualunque HPV test venga utilizzato, deve essere rivolto all’identificazione dei soli tipi virali ad alto rischio e solamente per la sede cervicale. Una positività ad HPV 16/18 comporta un rischio del 18-21% di sviluppare una CIN 3 entro 10 anni, laddove una positività ad altri HPV ad alto rischio comporterebbe solo un rischio dell’1,5%. Tuttavia, durante un follow-up di 5 anni, donne inizialmente positive per HPV 16 guarivano spontaneamente dall’infezione nel 67% dei casi e lo stesso si verificava nel 92% delle donne positive per qualunque tipo di HPV; nel medesimo periodo di osservazione però, il 14% delle donne acquisiva una nuova infezione da HPV. Si comprende pertanto come la ricerca del DNA virale rifletta per lo più situazioni estremamente variabili e transitorie. Nel maschio l’utilità di questi test non è dimostrata.

Poiché la maggior parte delle infezioni da HPV è transitoria e solo l’HPV che esprime attivamente le proteine oncogeniche può causare il cancro della cervice, si sono implementate metodiche atte a ricercare le proteine oncogeniche dell’HPV, E6 ed E7 (HPV mRNA test).

Nessun test HPV è tuttavia in grado di determinare quale infezione regredirà spontaneamente e quale invece progredirà. Infine, questi test non sono adatti a rilevare altri problemi associati all’HPV, né sono utili in donne al di sotto dei 25 anni o negli uomini di qualunque età.

Le due tabelle seguenti riportano gli algoritmi per lo screening del cancro cervicale in Europa ed in USA e possono risultare utili a scopo pratico:

Colposcopia ed istologia

Solo dopo aver effettuato un’accurata anamnesi ed un esame clinico ginecologico completo, si procederà all’introduzione dello speculum vaginale. L’esame colposcopico viene classicamente suddiviso in tre tempi:

  • visione senza reagenti e controllo delle caratteristiche dell’essudato cervico-vaginale (eventuale applicazione di soluzione fisiologica per la detersione del muco cervicale)
  • applicazione di soluzione di acido acetico al 3% o al 5%
  • applicazione di soluzione iodo-iodurata (Lugol Forte): test di Schiller.
Colposcopio montato su poltrona ginecologica

La giunzione squamo-colonnare (punto d’incontro fra epitelio pavimentoso pluristratificato esocervicale ed epitelio cilindrico monostratificato endocervicale) costituisce una zona a maggiore vulnerabilità, che è importante saper individuare:

La giunzione squamo-colonnare

La visualizzazione degli epiteli cervico-vaginali con ingrandimenti variabili dopo l’applicazione delle suddette soluzioni consente di formulare una diagnosi di sospetto. Ove necessario si potrà quindi effettuare una biopsia sotto controllo colposcopico, onde prelevare uno o più frammenti di tessuto da inviare per l’esame istologico. Di grande aiuto è la visualizzazione di questi tessuti attraverso un filtro verde, che è possibile inserire sia prima che dopo l’applicazione dell’acido acetico (il verde è colore “complementare” al rosso e permette quindi di osservare sia la cervice che la vagina offrendo il massimo contrasto):

Dall’alto in basso: epitelio pavimentoso pluristratificato non cornificato; epitelio displastico (mosaico tenue); epitelio di metaplasia sottile; epitelio cilindrico monostratificato

La diagnosi colposcopica si fa con l’acido acetico, che permette di differenziare i quadri normali da quelli sospetti per lesione di basso grado, lesione di alto grado, o cancro invasivo. La soluzione di Lugol è utile per delimitare l’area coinvolta, che appare iodonegativa a limiti netti, di colorito giallo con contorni a carta geografica, a differenza del tessuto normale che risulta invece iodopositivo, di colorito bruno-mogano. Quindi, mentre l’acido acetico risulta determinante per una diagnosi accurata, la soluzione di Lugol durante il trattamento aiuta ad identificare il perimetro della lesione eventualmente da escindere.

La tabella illustra la Classificazione Colposcopica Internazionale (IFCPC 2011):

Classificazione Colposcopica Internazionale (IFCPC 2011)

La sensibilità della colposcopia (per lesioni di alto grado o maggiori) è di circa il 96%, mentre la sua specificità è del 48%.

Al termine dell’esame colposcopico (cervice e vagina) si deve procedere all’esame vulvoscopico (che consente di evidenziare, con o senza acido acetico, lesioni in regione vulvare, perineale, perianale ed anale).

Esempio di Scheda Colposcopica

La diagnosi citologica, colposcopica ed istologica porta in ultima analisi al riconoscimento delle diverse entità patologiche del tratto genitale inferiore. Ciò è sufficiente ad impostare il programma terapeutico oppure il follow-up.

INFEZIONE GENITALE CLINICA: CONDILOMATOSI FLORIDA ANOGENITALE

I condilomi genitali, pur non rappresentando una vera e propria condizione preneoplastica, contemplano sempre la presenza di gradi minori di displasia, spesso responsabili di risultati citologici anormali. Oltre il 90% delle lesioni condilomatose genitali è associato ai tipi di HPV 6 e 11.

La diagnosi di condiloma florido può essere confermata istologicamente, benché la biopsia si renda necessaria solamente in alcune circostanze:

  • diagnosi non certa
  • lesioni che non rispondono ai trattamenti
  • malattia che peggiora in corso di terapia
  • pazienti immunocompromessi
  • condilomi pigmentati, duri, fissi o ulcerati.

I condilomi acuminati non devono essere confusi con la “papillomatosi vestibolare” nella donna e con le “papule perlacee del pene” (PPP) nell’uomo. Queste ultime due condizioni infatti possono essere sia HPV-negative sia HPV-positive, ma non devono essere trattate chirurgicamente in quanto sono assolutamente benigne e non sono un segno di una malattia sessualmente trasmessa.

Condilomi floridi vulvoperineali
Condilomi floridi penieni
Micropapillomatosi vestibolare
Papule Perlacee del Pene (PPP, “Pearly Penile Papules”)

I condilomi sono trasmessi attraverso il contatto genitale (non necessariamente con penetrazione), più spesso tramite rapporto sessuale vaginale o anale. L’uso del preservativo può ridurre, ma non eliminare il rischio di trasmissione ai partner non infettati; infatti l’infezione può essere trasmessa alla donna da aree dell’asta peniena non ricoperte dal preservativo, dall’inguine, dallo scroto, o dal pube. L’impiego del preservativo non si è dimostrato efficace nemmeno nel migliorare l’esito del trattamento dei condilomi anogenitali ma – potendo almeno in parte prevenire la trasmissione ai partner non infettati – deve essere comunque incoraggiato (anche allo scopo di prevenire altre infezioni sessualmente trasmesse).

Circa due terzi degli individui che hanno un contatto sessuale con un soggetto affetto da condilomi floridi svilupperà condilomatosi, generalmente entro 3 mesi dal contatto. L’incubazione però, può variare da 2 settimane fino anche a 20 mesi dopo il contagio e molto spesso risulta impossibile determinare quando e da chi l’infezione sia stata contratta, in quanto i partner sessuali possono essere infetti anche se non hanno segni o sintomi. Ciò è in parte conseguenza della predisposizione genetica che risulta necessaria sia per l’acquisizione che per la persistenza dell’infezione da HPV. Inoltre il virus può rimanere latente anche per anni, prima che possano comparire i condilomi o altri segni di infezione da HPV: in coppie che non hanno avuto partner sessuali per molti anni, la donna può sviluppare un Pap test anormale a causa di un precedente contatto. Ci sono evidenze di trasmissione dell’HPV attraverso il sesso orale. La trasmissione attraverso oggetti inanimati quali superfici ambientali e vestiti è stata ipotizzata, mentre è documentata la trasmissione attraverso le dita, vibratori, sex toys e strumenti come una sonda transvaginale o uno speculum non sterilizzato.

A seconda delle dimensioni e della sede anatomica, i condilomi possono risultare dolorosi, friabili e pruriginosi, anche se di solito sono asintomatici. Oltre ai genitali esterni (vulva, perineo, cute perianale, pene e scroto), le lesioni possono manifestarsi – prevalentemente in modo asintomatico – a livello della cervice uterina, della vagina, dell’uretra, dell’ano e raramente del cavo orale.

Condilomi floridi anali nella donna
Condilomi floridi anali nell’uomo
Condilomi del cavo orale

I tipi di HPV 16, 18, 31, 33 e 35 vengono occasionalmente ritrovati nei condilomi genitali visibili e sono stati associati alle neoplasie squamose intraepiteliali ed ai carcinomi cervicali, vaginali e dei genitali esterni (vulvari, anali e penieni). Non bisogna infine dimenticare che pazienti con condilomi genitali visibili possono risultare infettati simultaneamente con tipi di HPV multipli: tuttavia non vi sono dati che sostengano l’impiego di routine di test virali tipo-specifici (HPV test) nella gestione dei condilomi genitali visibili.

Lo stress psicologico di essere portatori di condilomatosi genitale è spesso maggiore della morbilità della malattia e perciò un trattamento efficace è cruciale. Nella maggior parte dei pazienti il trattamento può indurre periodi di guarigione. Se non vengono trattati, i condilomi genitali visibili possono risolversi spontaneamente, rimanere invariati, oppure estendersi in dimensione e/o numero. I dati esistenti indicano che le terapie attualmente disponibili per i condilomi possono ridurre l’infettività, ma probabilmente non la eliminano. Con qualunque tipo di terapia il DNA virale può persistere in forma latente nel tessuto circostante e può portare a ricorrenza di lesioni visibili. Non c’è evidenza definitiva che suggerisca che uno qualunque dei trattamenti disponibili sia superiore agli altri e che un unico trattamento sia ideale per tutti i pazienti o per tutti i condilomi.

Le terapie raccomandate per la condilomatosi florida anogenitale si distinguono in terapie applicate dal paziente (podofillotossina soluzione allo 0,5%; imiquimod crema al 5% o al 3,75%; sinecatechine unguento al 15%) e terapie praticate dal medico (crioterapia; acido tricloroacetico 80-90%; rimozione chirurgica mediante escissione tangenziale con forbici, bisturi, LASER CO2 o elettrochirurgia, inclusa l’ansa termica). Indipendentemente dalla tecnica, il 20-30% dei pazienti svilupperà nuove lesioni ai bordi del tessuto trattato e/o in sedi remote. La LASER terapia può venire impiegata con due modalità: LASER-vaporizzazione e LASER-escissione. La prima consiste nella distruzione del tessuto fino al piano chirurgico interessato, mentre la seconda consente di escindere il tessuto e quindi permette l’esame istologico del pezzo operatorio.

I vaccini HPV, pur avendo azione profilattica e non terapeutica, si sono dimostrati efficaci nel ridurre le recidive dopo trattamento per condilomatosi florida (azione adiuvante) e vanno pertanto proposti anche in queste pazienti.

Trattamenti in gravidanza

Podofillotossina e imiquimod non dovrebbero essere utilizzati durante la gravidanza. Dato che i condilomi genitali possono proliferare e divenire friabili nel corso della gestazione, molti specialisti sostengono la necessità della loro rimozione in gravidanza (dopo la fine del primo trimestre: l’epoca consigliata va dalla 14 alla 34 settimana). Tuttavia è anche possibile optare per un comportamento di semplice attesa, anche data la frequente recidiva in corso di gravidanza. I tipi di HPV 6 e 11 possono raramente causare papillomatosi laringea nei neonati e nei bambini: la via di trasmissione (transplacentare, perinatale, postnatale) non è completamente chiarita. Il valore preventivo del taglio cesareo non è noto; perciò il parto cesareo non deve mai essere effettuato al solo intento di prevenire la trasmissione dell’infezione da HPV al neonato.

Condilomatosi in gravidanza

Trattamenti in pazienti immunocompromessi

L’immunodeficienza inibisce l’eliminazione dell’infezione da HPV e facilita la sua riattivazione. Soggetti immunodepressi a causa di infezione da HIV o per altre ragioni, possono non rispondere alle terapie per i condilomi anogenitali alla stessa stregua dell’ospite immunocompetente e possono manifestare più frequenti recidive dopo trattamento. Carcinomi squamocellulari che insorgono in condilomi o che assomigliano ai condilomi, possono inoltre verificarsi più frequentemente fra gli individui immunodepressi, richiedendo pertanto un maggiore ricorso alla biopsia per la conferma della diagnosi. I condilomi devono essere attentamente valutati e adeguatamente trattati, per l’elevata contagiosità, la possibile presenza di sintomi e l’impatto psicologico che quasi sempre determinano: prima di procedere a qualunque tipo di trattamento è però indispensabile escludere le forme pretumorali e tumorali, che talvolta anche nelle condilomatosi floride possono essere associate.

Le varie opzioni terapeutiche non sempre risultano efficaci e vi è un alto tasso di persistenza o di recidiva delle lesioni. Allo stato attuale delle conoscenze, la terapia chirurgica si è dimostrata superiore a quella medica. Una combinazione fra trattamento chirurgico (elettrocauterizzazione, LASER-vaporizzazione) e trattamento medico (cidofovir, imiquimod) si è rivelata la metodica più efficace nell’eliminazione delle lesioni e nella riduzione della frequenza delle recidive in questa popolazione di pazienti.

Condilomatosi florida anogenitale in giovane donna con trapianto di fegato (per malattia di Wilson)
Condilomatosi dopo l’intervento chirurgico
Condilomatosi florida in paziente HIV positiva

Counseling

Occorre trasmettere chiaramente i seguenti messaggi:

  • l’infezione genitale da papillomavirus è un’infezione virale molto comune fra la popolazione adulta sessualmente attiva;
  • l’infezione è quasi sempre sessualmente trasmessa, ma il periodo di incubazione è variabile ed è spesso difficile determinare la sorgente dell’infezione; all’interno di una relazione i partner sessuali sono generalmente già infetti al momento della diagnosi, benché possano mancare i sintomi o i segni dell’infezione;
  • la storia naturale dei condilomi genitali è solitamente benigna; i tipi di HPV che generalmente causano i condilomi genitali esterni non sono associati al cancro e la ricorrenza delle lesioni nei primi mesi dopo il trattamento è molto comune e solitamente indica persistenza piuttosto che reinfezione;
  • la probabilità di trasmissione ai futuri partner e la durata della contagiosità dopo trattamento non sono note;
  • dato che l’infezione genitale da HPV è comune fra i soggetti sessualmente attivi e dato che la durata della contagiosità è sconosciuta, il vantaggio di rivelare ai futuri partner una passata diagnosi di infezione genitale da HPV non è chiaro; invece dovrebbero essere incoraggiate discussioni su altre malattie a trasmissione sessuale;
  • l’anamnesi sessuale dei partner precedenti non è raccomandata (mentre può essere utile l’informazione di un recente cambio di partner);
  • essere portatori di HPV non implica difficoltà a concepire o a portare a termine una gravidanza, né controindica il parto spontaneo per via vaginale in assenza di altri motivi.

INFEZIONE GENITALE SUBCLINICA

Le forme floride si riscontrano nell’1% fino al 10% dei soggetti sessualmente attivi e, come abbiamo visto, devono essere attentamente valutate e adeguatamente trattate, per l’elevata contagiosità, la possibile presenza di sintomi e l’impatto psicologico che quasi sempre determinano nei soggetti che ne sono affetti.

L’infezione subclinica comprende invece situazioni in cui l’infezione viene diagnosticata sulla cervice uterina dal Pap test, colposcopia o biopsia; a livello vulvare, penieno o di altra cute genitale dalla comparsa di aree bianche con o senza applicazione di acido acetico al 3% o 5%. Si verifica molto più frequentemente delle lesioni genitali visibili, sia tra gli uomini che tra le donne (cosiddetti condilomi piatti). A livello cervicale viene spesso diagnosticata dal Pap test unitamente a lesioni squamose intraepiteliali. Non è ancora chiaro se i pazienti con infezione subclinica da HPV siano altrettanto contagiosi quanto i pazienti che hanno lesioni esofitiche. Lo screening per l’infezione genitale subclinica da HPV mediante test al DNA o RNA non è raccomandato.

Non esiste un trattamento curativo per il papillomavirus: i trattamenti sono diretti verso le lesioni associate all’HPV, mentre le infezioni da HPV in assenza di malattia evidenziabile non vengono trattate. Oltre che per l’alta prevalenza, l’infezione subclinica non deve essere trattata in quanto il valore preventivo della terapia di queste forme non è dimostrato. La diagnosi di infezione genitale subclinica da HPV è spesso una diagnosi non definitiva e non è stata identificata alcuna terapia che eradichi l’infezione. Pertanto la gestione di queste pazienti deve essere finalizzata alla diagnosi precoce ed alla terapia delle lesioni preneoplastiche che eventualmente si associano (CIN, VaIN, VIN nelle donne; PeIN nei maschi; AIN e PAIN in entrambi i sessi).

Se da una parte la preoccupazione del medico è soprattutto quella di non perdere una lesione preneoplastica di alto grado, d’altra parte risulta anche altrettanto importante evitare il rischio di sovradiagnosi e dei relativi possibili sovratrattamenti. Prestazioni diagnostiche inappropriate comportano costi molto maggiori di quelli legati al singolo esame richiesto, in quanto contemplano tutta una serie di successivi controlli, test ed esami rivolti sia alla paziente che spesso anche al partner, oltre ad un sottovalutato carico emotivo.

Conseguenze dell’overdiagnosis:

  • effetti negativi dal fatto di risultare “etichettati”
  • risvolti emotivi, psicosessuologici e relazionali molto importanti
  • danni dovuti a test e trattamenti non necessari
  • spreco di risorse
  • distrazione da altri compiti importanti

NEOPLASIA INTRAEPITELIALE CERVICALE (CIN)

La persistenza per molti mesi o per molti anni dell’infezione da HPV può portare ad una lesione precancerosa; tuttavia meno del 10% di infezioni persistenti da HPV ad alto rischio porta al cancro, dopo un intervallo medio di circa 10 anni.

Di fronte ad un esito citologico o virologico anormale il primo approccio diagnostico è l’effettuazione di un esame colposcopico. Mediante la colposcopia è possibile visualizzare le lesioni cervicali ed eseguire una o più biopsie mirate: l’esame istologico è infatti considerato il gold standard per questo tipo di patologia. I quadri colposcopici distinguono le lesioni minori dalle lesioni maggiori, così da permettere di indirizzare correttamente il prelievo bioptico, se necessario. Istologicamente le CIN si distinguono in CIN 1, CIN 2 e CIN 3/CIS, anche se è consigliabile utilizzare anche qui come per la citologia, la terminologia binaria che distingue lesioni di basso grado (LSIL) e lesioni di alto grado (HSIL), allo scopo di ridurre la variabilità diagnostica e migliorare gli esiti del trattamento. Le figure seguenti mostrano quadri colposcopici associabili a lesioni di basso grado oppure di alto grado.

Mosaico regolare (lesione minore, G1):

Mosaico regolare (lesione minore) G1

Puntato regolare (lesione minore, G1):

Puntato regolare (lesione minore) G1

Mosaico irregolare (lesione maggiore, G2):

Mosaico irregolare (lesione maggiore) G2

Mosaico-puntato irregolari (lesione maggiore, G2):

Mosaico-puntato irregolari (lesione maggiore) G2

Le figure seguenti mostrano invece le forme invasive di una lesione cervicale e di una vaginale e rappresentano il fallimento della prevenzione (più frequentemente per mancata adesione allo screening, ma talvolta anche per test falsi negativi).

Carcinoma invasivo della cervice uterina:

Adenocarcimoma invasivo della cervice uterina

Carcinoma invasivo della vagina:

Carcinoma invasivo della vagina

Si stima che circa il 64% di tutti i cancri HPV-correlati sia attribuibile agli HPV 16 o 18; circa il 10% soprattutto ad altri cinque tipi (HPV 31, 33, 45, 52, 58). Per quanto riguarda in particolare i cancri della cervice uterina, il 66% è dovuto agli HPV 16 e 18, mentre il 15% agli altri cinque tipi. Infine, circa il 50% delle lesioni cervicali uguali o maggiori di CIN 2 sarebbero causate dagli HPV 16 o 18, mentre circa il 25% dagli altri cinque tipi.

Gestione colposcopica in base al Pap test di invio:

Pap test ASC. Un referto citologico ASC-US con HPV DNA negativo è da considerarsi un Pap test negativo. Un referto ASC-US con HPV DNA positivo (o non noto) è da considerare alla pari di un Pap test LSIL. Un referto ASC-H è da considerarsi alla pari di un Pap test HSIL indipendentemente dall’HPV test. Come già accennato, la percentuale di ASC non deve superare il 5% del totale (con un ottimale del 2%).

Pap test LSIL. La frequenza delle LSIL è compresa fra l’1,6% e il 7,7% a seconda del tipo di popolazione sottoposta a screening. Vi è una correlazione relativamente scarsa fra il grado della lesione identificata dal Pap test ed il grado della lesione identificata su biopsia colposcopicamente mirata. Una CIN 2-3 istologicamente confermata viene rilevata in circa il 15-30% delle donne sottoposte a colposcopia per LSIL citologica.

Pertanto le lesioni di basso grado devono essere definite tali dopo la conferma colposcopica/istologica. Un referto citologico LSIL accompagnato da un quadro colposcopico di basso grado può consentire un controllo colposcopico a distanza di circa 6 mesi: l’esecuzione di un prelievo bioptico o di un curettage endocervicale sono a discrezione del colposcopista.

Pap test HSIL. Un risultato citologico HSIL costituisce un reperto significativo, in quanto identifica un gruppo di donne che sono a rischio relativamente alto di risultare affette da una CIN 2-3 o da un carcinoma cervicale invasivo. Approssimativamente il 70-75% delle donne con HSIL avrà alla colposcopia una CIN 2-3 istologicamente confermata e l’1-2% avrà un cancro cervicale invasivo. In donne con HSIL ed impressione colposcopica di lesione di alto grado, una valutazione iniziale del caso mediante l’impiego di una procedura escissionale diagnostica è un’opzione accettabile (“See and treat”), mentre l’impiego di un programma che preveda il Pap test ripetuto o l’HPV DNA test non è consigliato.

Pap test AGC. La paziente con cellule ghiandolari atipiche al Pap test presenta un rischio di una diagnosi di CIN dal 9% al 54%, di un adenocarcinoma in situ (AIS) dallo 0 all’8% e di carcinoma invasivo dall’1% al 9%. La lesione ghiandolare può “saltare” zone di epitelio normale (skip lesions), mentre le cripte ghiandolari, situate più profondamente rispetto all’escissione coniforme, possono rappresentare la sede di una lesione che rimane misconosciuta perché non determina desquamazione superficiale. AIS residuo dopo interventi di conizzazione o escissione può riscontrarsi fino all’80% dei casi con margini di resezione chirurgica positivi e da 0 a 40% dei casi con margini di resezione chirurgica indenni. Nei casi di AGC in donne di età superiore ai 35 anni si consiglia controllo endometriale (inizialmente mediante ecografia pelvica transvaginale).

Sulla base del referto colposcopico successivo al Pap test, suffragato dall’eventuale esito istologico, è possibile prevedere differenti scenari.

Lesioni squamose di basso grado (HPV e CIN 1) rilevate inizialmente con il Pap test vengono semplicemente ricontrollate a 6 mesi di distanza in caso di conferma istologica per basso grado o di negatività colposcopica e/o istologica. Questa condotta è giustificata dall’elevato tasso di regressione spontanea delle lesioni virali. La non visualizzazione della giunzione squamo-colonnare necessita però di una valutazione del canale cervicale, mediante endocervicoscopia o curettage. Non esistono dati che suggeriscano che il follow-up di pazienti con CIN 1 persistente per più di 24 mesi sia poco sicuro, in donne informate e consenzienti.

Lesioni squamose di alto grado (CIN 2 e CIN 3) rilevate inizialmente con il Pap test vengono ricontrollate a distanza di 3 mesi solo in caso di biopsia negativa; se positiva per CIN 1 è possibile optare per un trattamento escissionale immediato o il ricontrollo a 3 mesi. Viceversa in tutti i casi di conferma colposcopica/istologica per alto grado, si deve procedere all’asportazione della lesione mediante escissione a radiofrequenza con ansa termica (LLETZ = Large Loop Excision of the Transformation Zone,o LEEP = Loop Electrosurgical Excision Procedure) o con ago (NETZ = Needle Excision of the Transformation Zone,o SWETZ = Straight Wire Excision of the Transformation Zone) oppure mediante LASER CO2. Per essere efficace, il trattamento richiede la rimozione dell’intera zona di trasformazione, piuttosto che l’eliminazione selettiva della lesione identificata colposcopicamente.

Tecnica di escissione cervicale mediante LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure):

Tecnica di escissione cervicale mediante LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure)
Anse termiche di più frequente impiego

LEEP (trattamenti escissionali per emisferodi di identico volume, ma diverso significato fisiopatologico):

A sinistra: LEEP per lesione esocervicale
A destra: LEEP per lesione endocervicale

Una CIN 3 istologicamente confermata può progredire a cancro in circa il 20% dei casi, persistere in circa il 50% e regredire nel 29%: ogni paziente deve essere valutata individualmente anche in base alla propria storia. La terapia di una CIN 3 in assenza di altra patologia uterina non deve mai essere l’isterectomia totale.

Le atipie ghiandolari della cervice uterina (AGC) necessitano di una attenta valutazione sia endocervicale che endometriale. Lo studio del canale cervicale può essere effettuato mediante citologia (cytobrush), istologia (curettage), endocervicoscopia. Per lo studio della cavità endometriale, il primo esame diagnostico deve oggi essere riservato all’ecografia transvaginale con eventuale sonoisterografia: i reperti ottenuti con queste metodiche suggeriranno o meno il ricorso a indagini più invasive (biopsia endometriale, isteroscopia). La negatività di tutti questi esami con colposcopia normale impone comunque un controllo colposcopico e citologico a distanza di 6 mesi. La positività istologica per lesione di basso grado fa consigliare in questi casi di lesione ghiandolare un controllo a 3 mesi invece che a 6, ma a patto che la giunzione squamo-colonnare sia completamente visibile. Una giunzione non visibile o la positività per CIN 2, CIN 3 o adenocarcinoma in situ (AIS) impongono il trattamento escissionale diagnostico.

In tutti i casi di esito istologico positivo per neoplasie invasive squamose o ghiandolari, la paziente sarà indirizzata ai relativi protocolli oncologici: confronta capitoli successivi.

Recidive

Circa il 10% di tutte le donne trattate in precedenza per CIN presenta persistenza o ricorrenza della malattia. L’incidenza del cancro cervicale invasivo nelle donne sottoposte a conizzazione per CIN 3 è di circa 3 casi ogni mille donne per anno. I fattori di rischio condizionanti la persistenza o la recidiva dopo escissione cervicale possono essere di vario tipo:

  • fattori morfologici (malattia residua sui margini e soprattutto sull’apice del cono, eventuale estensione vaginale o endocervicale delle lesioni, eventuali lesioni ghiandolari associate a quelle squamose, grado istologico della CIN, multifocalità delle lesioni);
  • scarsa affidabilità delle metodiche in uso per la valutazione del canale cervicale (cytobrush, curettage endocervicale, endocervicoscopia);
  • modalità del trattamento (metodiche escissionali, metodiche distruttive, esperienza dell’operatore);
  • persistenza/ricorrenza dell’infezione da HPV.

Essendo dimostrata la rigenerazione tissutale dopo escissione cervicale, la LEEP e le tecniche analoghe possono essere ripetute anche in caso di più recidive per lesione di alto grado. I vaccini HPV, pur avendo azione profilattica e non terapeutica, si sono dimostrati efficaci anche in queste pazienti nel ridurre le recidive dopo intervento (azione adiuvante).

Poiché il fattore immunologico è fondamentale nell’esporre le pazienti alle recidive, un discorso a parte va fatto nelle donne immunodepresse (sieropositive per HIV, trapiantate in trattamento con farmaci immunosoppressori, in terapia cortisonica, chemioterapica, affette da malattie autoimmuni, linfomi, leucemie, etc.). La tossicodipendenza, il fumo di sigaretta e le infezioni associate (da Chlamydia Trachomatis, etc.) costituiscono un ulteriore fattore prognostico negativo. Nelle pazienti sieropositive per HIV che non sono in terapia antiretrovirale (ART), sono descritte in letteratura recidive anche oltre il 50%. Indipendentemente dalla terapia antiretrovirale, in questi soggetti il numero dei linfociti CD4 rappresenta il principale elemento di rischio. Pertanto tutte le pazienti HIV-positive devono essere sottoposte a monitoraggio colposcopico e vulvoscopico, con controllo anche in sede anale e perianale. Le lesioni da HPV nelle pazienti immunocompromesse tendono infatti ad essere multifocali (nello stesso organo) e anche multicentriche (in tutto il tratto genitale inferiore).

Follow-up

Il controllo nel tempo sia della paziente non trattata ma portatrice di lesioni di basso grado, sia di quella trattata per lesioni di alto grado, è di fondamentale importanza nel ridurre il rischio di lesioni evolutive nel primo caso e nel consentire una diagnosi tempestiva di eventuali recidive nel secondo caso. L’esame cardine per seguire nel tempo le donne trattate per displasia di alto grado è la colposcopia con esame citologico e all’occorrenza istologico. Dopo trattamento escissionale si programma solitamente un primo controllo colposcopico e citologico a distanza di circa 6 mesi dall’intervento e successivamente ogni 6-8 mesi per due anni. In caso di normalità, dopo due anni si raccomanda controllo citologico annuale per 20 anni (con ritorno in colposcopia per qualunque positività).

Anche se il principale fattore di rischio di recidive è la persistenza di un test HPV positivo, non ci sono evidenze che dimostrano che l’HPV test post-trattamento possa migliorare gli outcome clinici a lungo termine.

Una donna operata per CIN 3 rimane a rischio anche per oltre 20 anni dopo il trattamento. Le donne con immunodepressione da HIV devono sempre essere sottoposte a colposcopia, indipendentemente dal valore dei CD4, dalla carica virale o dalla terapia antiretrovirale. La cadenza dei controlli dipenderà ovviamente dall’esito degli esami. Il ricorso all’isterectomia totale non è raccomandabile (interventi escissionali sono ripetibili più volte, a distanza di circa 6 mesi, periodo entro il quale si verifica una buona rigenerazione del tessuto cervicale).

CIN in gravidanza

Da 1,5 a 12 gravidanze ogni 100.000 sono complicate da neoplasia cervicale (cancro invasivo e carcinoma in situ). La frequenza del Pap test anormale in gravidanza varia dal 2% al 7% (la sensibilità della citologia per lesioni di alto grado è del 70-80%). Ogni donna all’inizio della gravidanza, se non ha eseguito un Pap test con esito negativo nei due anni precedenti, deve essere sottoposta ad esame citologico. In presenza di un Pap test anormale la paziente deve eseguire una colposcopia. La biopsia di un’area sospetta è necessaria per escludere la presenza di un carcinoma invasivo, mentre il curettage endocervicale è controindicato.

Il follow-up di una lesione precancerosa durante la gravidanza ha il solo scopo di escludere una patologia invasiva. Esclusa l’invasione stromale, la paziente può essere seguita periodicamente con esame citologico, esame colposcopico ed eventuali ulteriori biopsie mirate. Il trattamento chirurgico deve essere procrastinato ad almeno 6-12 settimane dopo il parto (quando vi è la regressione completa di modificazioni gravidiche della cervice). La gravidanza non determina infatti un aggravamento delle lesioni displastiche cervicali. Un’escissione cervicale (LEEP) è ipotizzabile (idealmente entro la 20 settimana) solo in caso di sospetta invasione, considerando però che le complicazioni emorragiche od abortive saranno direttamente proporzionali alla lunghezza del cono chirurgico. In presenza di CIN di qualsiasi grado non è controindicato il parto per via vaginale, salvo diversa indicazione ostetrica. D’altra parte un discreto numero di pazienti con CIN diagnosticata durante la gravidanza, non mostra persistenza di CIN a 6 mesi dal parto anche per la probabile perdita traumatica dell’epitelio patologico durante il parto.

Counseling

Gli HPV che colpiscono il tratto genitale inferiore (collo uterino, vagina, vulva e ano) sono di differenti tipi e possono provocare schematicamente 5 differenti scenari:

  • Assolutamente niente. È questa l’evenienza sicuramente più comune nella donna sana, non fumatrice e non immunodepressa. “Come i virus sono venuti, così se ne vanno”.

Terapia: nessuna.

  • Condilomi floridi. Sono lesioni contagiose, che è consigliabile eliminare tanto nella donna quanto nell’uomo. Si tratta di lesioni benigne, come le verruche, ma che possono recidivare spesso, causando notevoli disagi anche psicologici. Colpiscono circa l’1-10% della popolazione sessualmente attiva.

Terapia: asportazione chirurgica, vaporizzazione LASER o con radiofrequenza, talora applicazione di particolari sostanze.

  • Lesioni squamose di basso grado. Sono lesioni ad alta probabilità di regressione spontanea, ma che è sempre doveroso indagare con la colposcopia (per confermare la loro natura).

Terapia: osservazione.

  • Lesioni squamose di alto grado. Sono lesioni ad alto rischio di diventare cancro, che è indicato trattare chirurgicamente.

Terapia: escissione con ansa termica (LEEP o tecniche analoghe).

  • Lesioni ghiandolari. Si tratta in questo caso, fortunatamente molto più raro dei precedenti, di lesioni pericolose, ad elevato potenziale oncogeno e che possono ripresentarsi anche dopo LEEP. Se l’esame istologico definitivo è di adenocarcinoma in situ, può essere prudente asportare tutto l’utero, almeno nelle donne che non vogliono più figli, oppure prevedere un adeguato follow-up a lungo termine.

Terapia: isterectomia totale (escissione cervicale con margini chirurgici indenni ed apice profondo libero, nelle pazienti desiderose di prole o disposte ad accettare un lungo follow-up).

NEOPLASIA INTRAEPITELIALE VAGINALE (VaIN)

Le VaIN sono alterazioni preneoplastiche dell’epitelio squamoso che riveste le pareti della vagina oppure la cupola vaginale dopo isterectomia. Come per le CIN, anche l’eziopatogenesi delle VaIN è riconducibile all’infezione da HPV. Benché le VaIN rappresentino meno dell’1% delle neoplasie del tratto genitale inferiore, la loro frequenza sta aumentando, specialmente nelle pazienti più giovani. Spesso sono associate a CIN (65% dei casi) e/o VIN (10% dei casi): da qui l’importanza di indagare colposcopicamente l‘intero tratto genitale inferiore. La sensibilità dell’esame citologico della vagina nell’evidenziare una VaIN è di circa l’80%. I segmenti più colpiti sono i fornici vaginali o il terzo superiore della vagina. La malattia è molto spesso multifocale (60% dei casi). Il 30% circa delle VaIN è stato riportato in donne isterectomizzate per patologie benigne.

La colposcopia della cupola vaginale è molto importante, in quanto consente di esplorare anfratti epiteliali non raggiungibili dal Pap test. L’aspetto colposcopico della VaIN è quello di un epitelio bianco o di un puntato, cui possono associarsi atipie vascolari.

VaIN 3 della cupola vaginale:

VAIN 3 della cuopola vaginale

Cancro invasivo della cupola vaginale:

Carcinoma invasivo della cupola vaginale (dopo isterectomia per CIN 3)

Dal punto di vista istologico le VaIN, analogamente alle CIN, possono essere classificate di basso grado (HPV/VaIN 1) o di alto grado (VaIN 2-3). Le prime regrediscono senza alcun trattamento fino all’88% dei casi, mentre le seconde possono progredire verso il carcinoma invasivo (dal 2% al 10% dei casi) e quindi necessitano di terapia ablativa o escissionale. Un cenno a parte meritano le lesioni che rivestono l’intera cervice uterina, visualizzate colposcopicamente come epiteli bianchi che si estendono – per lo più in senso antero-posteriore – anche alle pareti vaginali (un tempo definite “DES-like lesions” in quanto somiglianti a quelle associate all’utilizzo di dietilstilbestrolo in donne gravide, che si correlava ad un notevole rischio del raro “carcinoma a cellule chiare” della vagina nella prole di queste donne). In questi casi la citologia presenta degli ovvii limiti poiché il Pap test campiona essenzialmente le cellule cervicali e pertanto sarà necessario un controllo colposcopico complementare in tutte le donne che risultano portatrici di questi quadri colposcopici.

Aree ad estensione vaginale (DES-like lesion):

DES-like lesion (dopo acetico e dopo Lugol)

Non esistono lesioni ghiandolari a livello vaginale, in quanto la vagina è priva di ghiandole. Tuttavia è teoricamente possibile che ciò si verifichi nei rari casi di adenosi vaginale, in cui si ritrova epitelio cilindrico ghiandolare a livello vaginale per motivi congeniti.

Le VaIN sono asintomatiche. La diagnosi viene posta in seguito a:

  • citologia anomala
  • coesistenza di lesioni da HPV cervicali o vulvari
  • raramente perdite ematiche post-coitali, o leucoxantorrea.

Diagnosi differenziale:

  • atrofia / distrofia
  • alterazioni dovute a pregressa radioterapia
  • endometriosi vaginale
  • tessuto di granulazione
  • ulcere croniche
  • adenosi vaginale.

L’evoluzione delle VaIN non è prevedibile. Le lesioni possono sia regredire, sia persistere invariate, sia progredire. La neoplasia della cupola vaginale può verificarsi anche diversi anni dopo un’isterectomia totale con CIN nel pezzo operatorio, nello 0,9-6,8% dei casi. Le teorie sulla patogenesi delle displasie dell’epitelio vaginale dopo isterectomia totale sono: malattia residua che indica un’escissione inadeguata della lesione originale; origine multicentrica; lesione nuova o ricorrente dovuta a persistenza dello stimolo carcinogenico. Il rischio di carcinoma vaginale dopo isterectomia per carcinoma preinvasivo della cervice uterina è simile all’incidenza del carcinoma preinvasivo della cervice nella popolazione generale (0,7%). La citologia della cupola vaginale in queste pazienti pertanto deve essere continuata per tutta la vita. Dopo isterectomia per patologie benigne invece, non vi sarebbe più la necessità di un follow-up citologico continuato, purché la donna abbia avuto in precedenza una storia di screening sempre negativi.

Dato che la VaIN 3 è un reale precursore del cancro vaginale, l’innocente invito a non seguire i protocolli di screening raccomandati può causare morbilità significativa e possibilmente mortalità in pazienti altrimenti sane. Il trattamento dovrebbe essere confezionato su ogni singola paziente e può prevedere un periodo di attesa e di osservazione. Uno stretto monitoraggio è mandatorio perché i tassi di ricorrenza sono elevati, specialmente nei casi di malattia multifocale in donne giovani.

Nelle VaIN di basso grado un approccio di attesa e controllo colposcopico, citologico ed eventualmente bioptico rappresenta l’opzione principale nella maggioranza delle donne, specialmente in caso di lesioni multifocali. Possono essere proposte terapie antinfiammatorie locali anche a lungo termine.

Le VaIN di alto grado invece, data la loro frequente progressione a cancro invasivo, vanno affrontate in modo deciso: la scelta del trattamento varierà fra metodiche ablative (vaporizzazione LASER o a radiofrequenza), o escissionali (colpectomia parziale con bisturi a lama fredda, elettrobisturi o LASER), o radioterapiche, in dipendenza del caso clinico, dell’esperienza dell’operatore e della disponibilità nella struttura delle differenti metodiche. La vaporizzazione mediante LASER CO2 si è rivelata una metodica sicura ed efficace per il trattamento delle VaIN, purché sia preceduta da un accurato esame colposcopico (dopo trattamento con estriolo vaginale nei casi di atrofia) e preferibilmente da biopsie multiple (onde escludere una possibile microinvasione, che – data la sottigliezza dello strato sottomucoso a livello vaginale – comporta un potenziale rischio di metastasi linfonodali e a distanza). La distruzione epiteliale fino ad una profondità di 1,5 mm compresa la zona di necrosi termica, dovrebbe essere sufficiente a distruggere l’epitelio contenente VaIN senza danneggiare le strutture circostanti. Qualunque tecnica chirurgica venga impiegata, l’operatore dovrà tenere conto della stretta vicinanza di organi quali vescica, ureteri ed uretra (anteriormente), colon retto (posteriormente) e delicate reti vascolari (lateralmente). L’aderenza a tecniche chirurgiche, il controllo del danno termico, la profondità della distruzione e il sanguinamento, così come la valutazione dei margini chirurgici, sono tutti fattori critici per un risultato clinico ottimale.

Dopo trattamento per lesioni da HPV e VaIN, un follow-up a lungo termine è essenziale in questo gruppo di pazienti che sono a rischio di cancro invasivo. Fallimenti sono attribuibili soprattutto al carattere multifocale delle lesioni o alla loro localizzazione agli angoli vaginali (“dog ears”) in presenza di cupola vaginale. Se infatti lesioni VaIN 2-3 multifocali o colposcopicamente ben definite che coinvolgono ampie aree della mucosa vaginale possono essere trattate con successo mediante vaporizzazione LASER CO2, al contrario dopo isterectomia totale nelle VaIN 3 della cupola vaginale a livello della cicatrice il trattamento di scelta deve essere la colpectomia superiore (per via vaginale o laparoscopica). L’escissione chirurgica è sempre preferibile quando si vuole escludere la possibilità di foci di invasione occulta a causa di epiteli “sepolti”. La colpectomia è una procedura efficace, associata a morbilità minima e dovrebbe essere considerata il trattamento di prima scelta nelle pazienti affette da malattia vaginale persistente dopo isterectomia o altre procedure. Le recidive dopo trattamento sono elevate (più del 30% dei casi). Il tasso di invasione occulta può arrivare al 28%.

Alcuni autori hanno riportato un basso tasso di recidiva e di complicanze se la VaIN 3 viene trattata con brachiterapia a basse dosi (LDR). Anche la brachiterapia intracavitaria ad alte dosi (HDR) ha un ruolo nel trattamento della VaIN. Dato che la HDR può essere impiegata come trattamento primario nelle donne in postmenopausa con CIN 3, nelle VaIN dopo isterectomia questa metodica dovrebbe essere considerata un a valida alternativa alla colpectomia totale. Per lesioni della cupola vaginale, la dose è stata calcolata ad un punto situato 1 cm sopra l’apice vaginale o 1 cm oltre la mucosa.

Infine, un trattamento medico con 5-fluorouracile intravaginale può rappresentare un’opzione terapeutica, limitatamente a VaIN di alto grado estese o multifocali. Anche la terapia fotodinamica (PDT) ha dimostrato efficacia paragonabile, con eccellenti risultati cosmetici, nei centri con esperienza in questa metodica.

NEOPLASIA INTRAEPITELIALE VULVARE (VIN)

La vulva è ricoperta sia da mucose che da aree con cute cheratinizzata e relativi annessi (ghiandole, peli).

Esame clinico della Vulva

Le grandi labbra delimitano un’apertura detta rima vulvare. La faccia laterale è separata dalla faccia mediale della coscia da un profondo solco, chiamato solco genito-crurale. La faccia mediale è a contatto con la faccia esterna del piccolo labbro omolaterale, separata dal solco interlabiale. L’estremità anteriore continua superiormente con il monte del pube (o monte di Venere), congiungendosi con la controlaterale a formare la commessura vulvare anteriore. L’estremità posteriore si perde nella cute del perineo e, congiungendosi con la controlaterale, forma la commessura vulvare posteriore. Le piccole labbra (dette anche ninfe) delimitano il vestibolo della vagina. La faccia esterna è separata dalla faccia mediale del grande labbro omolaterale dal solco interlabiale. La faccia interna forma la parete laterale del vestibolo della vagina. L’estremità anteriore si divarica in due lamine, superiore e inferiore: la superiore forma con la controlaterale un cappuccio semicilindrico intorno al clitoride detto prepuzio del clitoride, mentre l’inferiore passa al di sotto del clitoride e, dopo essersi unita con la controlaterale, forma il frenulo del clitoride. L’estremità posteriore spesso si perde nella faccia mediale del grande labbro omolaterale, oppure, unendosi con la controlaterale, va a formare una piccola piega detta frenulo delle piccole labbra: fra questo e l’imene si trova la fossa navicolare del vestibolo (o forchetta). Il clitoride è costituito da due corpi cavernosi laterali, ad orientamento obliquo, detti anche radici, che convergono medialmente e in alto per formare, a livello della sinfisi pubica, un organo unico e cilindrico detto corpo del clitoride, che termina in una porzione libera detta glande del clitoride. Per “vestibolo della vagina” si intende invece quella porzione di area vulvare compresa fra l’anello imenale cranialmente e la cosiddetta linea di Hart esternamente (giunzione squamo-squamosa, delimitata anteriormente dal frenulo del clitoride, lateralmente dalla faccia interna delle piccole labbra e posteriormente dalla commessura vulvare posteriore).

Anatomia dei genitali esterni femminili

La storia naturale delle lesioni preneoplastiche vulvari differisce da quella descritta finora, in quanto per la vulva sono state identificate due diverse malattie, che hanno patogenesi e profili immunofenotipici differenti. Le forme a patogenesi virale si distinguono anche in questo caso in lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LSIL), riconducibili alle vecchie denominazioni di condiloma piatto, “effetto HPV o VIN 1”, e lesioni squamose intraepiteliali di alto grado (HSIL), riconducibili alle VIN 2-3 classiche, che vengono appunto definite “usuali”. Esistono poi forme a patogenesi più complessa, come entità distinte dalle lesioni HPV correlate, denominate VIN “differenziate” (neoplasie intraepiteliali differenziate o simplex type).

Le VIN sono lesioni subdole, diagnosticabili con l’esame vulvare e la vulvoscopia. Quest’ultima viene effettuata con il colposcopio solitamente senza l’applicazione delle soluzioni comunemente impiegate quando si indagano cervice e vagina (acido acetico e Lugol), tenendo presente che ogni lesione bianca o rossa, ulcerata, nodulare, fissurata o pigmentata deve essere sottoposta a biopsia.

Istologicamente le VIN si classificano in:

  • VIN usuali o “usual type” tipiche delle donne giovani, HPV correlate, spesso multifocali
  • VIN differenziate o “differentiated type” (o “simplex type”) tipiche delle donne anziane, non HPV correlate, per lo più unifocali (associate a malattie dermatologiche croniche come il lichen scleroso o il lichen planus)
  • VIN NOS, non altrimenti specificate.

A differenza della cervice uterina, in cui il carcinoma viene descritto microinvasivo fino ad una profondità massima di 3-5 mm, nella vulva la microinvasione è definita fino ad una profondità massima di 1 mm dal limite della membrana basale con volume tumorale inferiore o uguale a 2 cm di diametro, dimensioni oltre le quali il tumore va trattato come invasivo. La misurazione deve essere rigorosamente calcolata come la distanza che intercorre tra la giunzione epitelio-stromale della papilla dermica più superficiale adiacente al tumore ed il punto più profondo di invasione del tumore stesso.

Allo scopo di uniformarsi alla terminologia binaria delle altre lesioni da HPV del tratto genitale inferiore, la classificazione delle VIN è pertanto stata rimodificata come segue:

  • v-LSIL (lesioni squamose intraepiteliali di basso grado della vulva)
  • v-HSIL (lesioni squamose intraepiteliali di alto grado della vulva)
  • d-VIN “differentiated type” (neoplasie intraepiteliali differenziate o simplex type), come entità distinte dalle lesioni HPV correlate.

I sintomi possono mancare del tutto (30% dei casi) o essere rappresentati da prurito, bruciore, dispareunia, disuria. All’esame clinico si presentano talvolta sotto forma di papule o macule, uniche o multiple, di differente colorito: bruno (iperpigmentate), bianco-grigiastro (lichenificate o ipercheratosiche), rosa (eczematose e desquamate), rosso (eritroplasiche, in assenza di uno strato ipercheratosico). Si comprende come la diagnosi non sia sempre facile e – dato che la citologia esfoliativa risulta adeguata in meno della metà delle lesioni sospette – tutte le lesioni di dubbia interpretazione devono essere biopsiate. La biopsia deve essere eseguita con pinza a stampo (Keye’s punch, non meno di 4 mm di diametro) o escissionale/incisionale mediante bisturi.

La diagnosi differenziale si pone con:

  • HPV subclinico (ex VIN 1)
  • micosi e/o flogosi cronica
  • lichen scleroso, iperplasia squamocellulare, lichen planus
  • ipermelanosi
  • nevi, angiomi, condilomi.

Le prime tre figure illustrano differenti quadri vulvoscopici di VIN, mentre le ultime quattro illustrano differenti quadri clinici di carcinoma vulvare invasivo.

VIN usuale di tipo condilomatoide (“warty type” o Bowenoide):

VIN usuale di tipo misto (condilomatoide + Bowenoide):

VIN + AIN di alto grado:

Carcinoma vulvare invasivo HPV correlato:

Carcinoma vulvare invasivo:

Carcinoma vulvare invasivo con VIN differenziata su base di Lichen scleroso:

Cancro vulvare (stadio avanzato):

Il trattamento cardine delle VIN comprende:

  • escissione chirurgica o LASER-escissione (10-15 mm oltre i limiti della lesione,con profondità di 3 mm su cute con peli e di 1 mm su cute glabra)
  • vulvectomia superficiale parziale o totale (“skinning vulvectomy”)
  • vulvectomia semplice.

VIN usuali

Le VIN “usual type” o VIN classiche riguardano donne con età media di 30-40 anni e la loro incidenza è in aumento in tutto il mondo. Rappresentano il 90% di tutte le VIN, ma il carcinoma squamocellulare scarsamente differenziato – ad esse correlato – costituisce solo il 35% dei carcinomi vulvari; quindi le VIN usuali hanno basso potenziale oncogeno rispetto alle VIN differenziate. Risultano positive alla proteina p16, mostrano scarsa espressione della proteina p53 e basso indice proliferativo. Nonostante l’aumento delle VIN usuali, non è stato dimostrato un aumento globale dei carcinomi squamosi della vulva: ciò dipende probabilmente dalla precoce identificazione e trattamento dei precursori (sotto controllo vulvoscopico). Comunque il potenziale di trasformazione maligna di solito non supera il 10%. Dal punto di vista istopatologico, si distinguono in condilomatoidi (“warty type”), basaloidi (“basaloid type), miste (“mixed type”). Sono associate ai tipi di HPV ad alto rischio (soprattutto HPV 16) e sono spesso multifocali. Inoltre il 25-70% delle pazienti con VIN è anche portatore di CIN o di VaIN. Infine la cute perianale e la mucosa endoanale possono essere sede di lesioni preneoplastiche correlate all’azione degli HPV oncogenetici: l’esame vulvoscopico deve pertanto comprendere anche tali zone, soprattutto nelle pazienti immunodepresse; le aree sospette devono essere biopsiate e l’eventuale conferma istologica di lesione di alto grado (PAIN 3 – AIN 3) deve fare optare per trattamenti escissionali.

Il sistema immunitario gioca un ruolo preminente nella persistenza dell’infezione da HPV e nello sviluppo delle VIN usuali. Le pazienti HIV-positive hanno un rischio quattro volte maggiore di essere infettate dall’HPV: la prevalenza di VIN usuali varia dallo 0,5% al 37% nelle donne HIV-positive, nelle quali le lesioni sono multifocali (nel contesto dei genitali esterni) in oltre il 40% dei casi e multicentriche (cervice, vagina, ano) nel 25-66%.

Il trattamento chirurgico di prima scelta è l’ampia escissione locale. Ma sia le ricorrenze dopo l’intervento sia il rischio di progressione sono elevati. Indipendentemente dalla tecnica utilizzata (bisturi a lama fredda, LASER, LEEP) il tasso di ricorrenza è di circa il 20%. Indipendentemente dallo stato dei margini chirurgici, la maggior parte delle ricorrenze si verifica nei primi tre anni di follow-up. L’escissione locale è da preferirsi alla vulvectomia. Infatti nelle pazienti che mostrano progressione, l’invasione è per lo più superficiale (meno di 1 mm in profondità), lasciando spazio ad un nuovo intervento escissionale senza dissezione dei linfonodi inguino-femorali, con eccellenti tassi di sopravvivenza. In alternativa è possibile impiegare un farmaco per uso topico: l’imiquimod è un immunomodulatore che agisce attivando i macrofagi e inducendo la secrezione di citochine proinfiammatorie. Ciò provoca la produzione locale di interferone alfa e gamma e il reclutamento delle cellule immunitarie, inclusi i linfociti T CD4+. La risposta viene raggiunta dopo 6-30 settimane dall’inizio della cura, ma gli effetti collaterali possono indurre alla sospensione del trattamento (bruciore, irritazione, prurito, ulcerazioni). Risposta completa si osserva in circa la metà dei casi. Un altro potente farmaco antivirale, il cidofovir, agisce inducendo apoptosi nelle cellule infettate dall’HPV; può ridurre l’espressione dell’E6/E7 e consentire un accumulo delle proteine p53 e pRb (oncosoppressori). La terapia fotodinamica (PDT) rappresenta un’ulteriore scelta terapeutica: un farmaco fotosensibilizzante topico (acido 5-aminolevulinico in gel al 10%) viene fatto interagire con luce di lunghezza d’onda appropriata. La PDT è risultata efficace quanto l’escissione locale o la LASER-vaporizzazione. Infine la semplice osservazione (“Wait and see”) rappresenta un’opzione terapeutica, dato il potenziale maligno relativamente basso della malattia. Le visite dovranno però essere programmate ad intervalli di tre mesi, in quanto il tasso di invasione dopo diversi trattamenti varia dal 1,4% al 20%, con una media del 4%, che rappresenta comunque 5-10 volte il tasso di cancro cervicale dopo trattamento per CIN 3.

VIN differenziate

Rappresentano dal 5% al 10% di tutte le VIN, ma il carcinoma squamocellulare ben differenziato – ad esse correlato – costituisce circa il 65% dei carcinomi vulvari.

Le VIN differenziate hanno caratteristiche istologiche subdole e sono di difficile diagnosi, potendo essere talvolta confuse con dermatosi benigne: a differenza delle VIN usuali, le d-VIN sono negative alla proteina p16, ma hanno elevata espressione di p53 ed elevato indice proliferativo. Si verificano nelle donne in postmenopausa (età media 67 anni) ed in associazione al lichen scleroso, che costituisce il terreno su cui possono insorgere (e che va considerato una precancerosi). Sono per lo più unifocali e si presentano come aree ispessite, di colorito bianco-grigiastro, oppure lesioni rosse ulcerate, eritematose, o placche rilevate. Il sintomo principale è un prurito di lunga durata, lamentato da oltre la metà delle pazienti. Il loro potenziale di trasformazione maligna è superiore rispetto a quello delle VIN usuali e il tempo di progressione più breve. Il trattamento di prima scelta è l’escissione chirurgica, ma i controlli successivi dovranno proseguire per tutta la vita (tenendo peraltro presente che anche in donne in regolare follow-up può purtroppo insorgere un cancro invasivo, che però potrà almeno essere diagnosticato in uno stadio meno avanzato).

Lichen scleroso

Le lesioni un tempo denominate distrofiche non sarebbero vere lesioni preneoplastiche, ma alterazioni della crescita e della nutrizione epiteliale che provocano modificazioni della struttura superficiale cutanea. Tali modificazioni possono determinare un assottigliamento (atrofia) oppure un ispessimento (iperplasia). L’aspetto delle lesioni può assumere un colorito bianco, bruno, grigiastro o rosso. L’eziologia è sconosciuta, ma sono stati proposti in base alle evidenze cliniche: fattori ormonali (anomalie nel metabolismo degli androgeni); fattori autoimmuni (profilo immunogenetico); fattori genetici (familiarità); fattori infettivi (Borrelia burgdorferi); fattori irritativi (fenomeno di Köbner).

La vulvoscopia è il “tallone di Achille” del colposcopista e occorre prestare molta attenzione alle diagnosi differenziali.

Lichen scleroso atrofico:

Lichen scleroso ipertrofico:

Lichen simplex chronicus:

Lichen ruber planus:

I sintomi possono essere rappresentati da: prurito, bruciore, dolore, dispareunia, apareunia, difficoltà nel raggiungere l’orgasmo, secchezza delle mucose, disturbi urinari, sanguinamenti, stipsi. Un terzo delle pazienti è asintomatico. I segni possono essere: papule e placche bianche, talora con aree di eritema, ecchimosi, ipercheratosi, fissurazioni, teleangectasie, iperpigmentazione, escoriazioni, edema e/o ulcerazione, sinechie delle piccole labbra, fino ad arrivare alla stenosi dell’introito vulvare.

Lichen scleroso con stenosi severa dell’ostio vulvare:

Istologicamente si distinguono: un classico lichen scleroso atrofico, un lichen scleroso iperplastico e un lichen scleroso con VIN differenziata.

Il trattamento consiste nell’applicazione topica di farmaci corticosteroidi (ad esempio Clobetasolo crema allo 0,05% o Mometasone crema allo 0,1%, secondo uno schema a scalare, del tipo: una volta al dì per due mesi, a giorni alterni per altri due mesi, due volte alla settimana per altri due mesi; poi controllo). Tuttavia non esistono evidenze che il trattamento influenzi la prognosi della malattia. La terapia di mantenimento a lungo termine prevede l’impiego di svariate creme emollienti, in modo da mantenere la remissione dei sintomi ottenuta dai corticosteroidi topici. Meno efficace è risultato l’utilizzo di testosterone propionato al 2% (utile per via topica in situazioni ove sia richiesto un incremento della libido). Retinoidi topici migliorano la differenziazione cellulare, hanno effetti antinfiammatori ed inibiscono la carcinogenesi (effetti collaterali: cheilite, xerosi, ipertrigliceridemia, alopecia, teratogenicità). Nei casi di spiccata atrofia vaginale si raccomanda una terapia di supporto con estrogeni vaginali topici. Nelle infezioni secondarie può essere necessaria una terapia antibatterica o antimicotica. Le vulvodinie possono essere trattate con antidepressivi (amitriptilina 10 mg) ed il prurito notturno con antistaminici. Si raccomanda infine l’uso di lubrificanti per agevolare i rapporti sessuali. Nei casi con tendenza alla riduzione dell’introito vaginale, è raccomandabile l’impiego di dilatatori vaginali (inseriti gradualmente e con l’aiuto di gel lubrificanti) soprattutto nelle donne che non hanno più rapporti sessuali, così da prevenirne la stenosi.

Il trattamento chirurgico del lichen scleroso va riservato a casi particolari (per liberare un clitoride, per separare fusioni delle piccole labbra o per allargare un introito stenotico). Le opzioni vanno dalla chirurgia LASER alla vulvectomia con o senza innesti cutanei. Molto promettente è invece la tecnica della lipostruttura (infiltrazione di tessuto adiposo ottenuto mediante lipoaspirazione e centrifugazione), che si basa sull’impiego delle cellule staminali adulte di derivazione adiposa. In alternativa è possibile ricorrere all’infiltrazione dermica di plasma ricco di piastrine autologo (tecnica nota come PRP), con ottimi risultati sia soggettivi che istologici:

Lipofilling

Il 2-6% delle donne con lichen scleroso sviluppa un carcinoma squamocellulare invasivo della vulva. Un’elevata espressione della proteina p53 è un utile marker tumorale nelle pazienti affette da lichen, ma non ci sono evidenze che indicano che il follow-up porti ad una più precoce identificazione o alla prevenzione di un carcinoma vulvare. Infine, non è noto se il trattamento medico del lichen scleroso diminuisca il rischio di sviluppare un tumore invasivo. Pazienti con lichen dovrebbero essere controllate almeno una volta all’anno per tutta la vita, sia allo scopo di “aggiustare” la terapia all’evoluzione del singolo caso, sia per la necessità di sottoporre a controllo istologico eventuali aree sospette.

Malattia di Paget

La malattia di Paget extramammaria è un adenocarcinoma cutaneo primitivo in situ, che colpisce la donna intorno ai 50-60 anni. Nel 25-30% dei casi si associa una neoplasia in situ o invasiva (carcinomi degli annessi cutanei, ghiandole del Bartholin, uretra, vescica, vagina, cervice, endometrio). Il decorso della malattia può durare 10-15 anni senza evidenza di cancro o di metastasi. Le ricorrenze sono dell’ordine del 30-60% (con un tempo medio di 2,5 anni).

Si tratta di una malattia rara che si presenta in forma di lesioni eczematose persistenti localizzate a livello inguinale, genitale, perineale, perianale, accompagnate o meno da prurito ribelle (la diagnosi è istologica: cellule di Paget).

Malattia di Paget
Malattia di Paget

La terapia consiste nell’escissione della lesione intraepiteliale, qualora si sia esclusa l’esistenza del carcinoma ghiandolare invasivo concomitante. L’escissione deve essere effettuata quando possibile ad almeno 2 cm dai limiti apparenti della lesione. Le recidive sono molto frequenti. Se il tumore invasivo è a carico delle ghiandole sudoripare, la terapia consiste nella vulvectomia radicale.

Il work up consiste in: Pap test, colposcopia, ecografia TV, visita ginecologica e senologica; visita specialistica dermatologica (perineo, ascelle, condotto uditivo); palpazione di tutte le stazioni linfonodali (eventuale PET); esame rettale con sigmoidoscopia; cistoscopia.

Il follow-up è consigliato ogni 6 mesi per 2 anni e poi annualmente.

NEOPLASIA INTRAEPITELIALE PERIANALE (PAIN) E ANALE (AIN)

Le PAIN e le AIN sono lesioni precancerose che possono progredire a cancro invasivo e sono conseguenza di un’infezione cronica da HPV del canale anale apparentemente sostenuta da alte cariche virali. In circa il 20% delle donne affette da VIN vi è coinvolgimento del canale anale con AIN. Le PAIN-AIN sono state diagnosticate istologicamente anche dopo rimozione di condilomi perianali, in un numero sempre crescente di individui maschi omosessuali e bisessuali. Il carcinoma anale è fortemente correlato all’infezione con i tipi di HPV ad alto rischio, come è stato dimostrato per il cancro cervicale, vaginale, vulvare e penieno. L’incidenza di cancro anale nei maschi omosessuali e bisessuali che hanno rapporti anali (categoria conosciuta con il termine anglosassone di “men who have sex with men” o MSM) è paragonabile a quella osservata per il cervicocarcinoma prima dell’introduzione dello screening di routine. Per quanto si conosce, la storia naturale di questa malattia assomiglia molto a quella della CIN: infatti le lesioni di basso grado regrediscono frequentemente, mentre quelle di alto grado sono molto più stabili. L’HPV può anche essere trasmesso da contatto digito-genitale e digito-anale. Le AIN spesso non causano alcun sintomo. Talvolta possono provocare prurito, sanguinamento, irritazione o sensazione di bruciore. Le AIN di alto grado non creano una sintomatologia maggiore rispetto a quelle di basso grado. I fattori di rischio per lo sviluppo di una lesione di alto grado sono l’immunodepressione HIV-correlata, l’infezione con tipi virali multipli di HPV (specialmente con quelli ad alto rischio) e le alte cariche virali.

Il rischio di progressione da AIN 3 a carcinoma anale invasivo è di circa il 10% in 5 anni.

AIN e PAIN di alto grado in soggetto immunodepresso:

PAIN + AIN

La diagnosi di AIN si fa con citologia (mediante rotazione di brush endoanale per 4 cm, ritirato molto lentamente), l’anoscopia ad alta risoluzione e la biopsia mirata. Le AIN si presentano tipicamente come lesioni localizzate a livello della zona di trasformazione del canale anale, dove l’epitelio squamoso dell’ano incontra quello cilindrico del retto con una giunzione squamo-colonnare irregolare (linea dentata o linea pettinata), che alterna le colonne del Morgagni (costituite da epitelio squamoso) alle valvole anali (costituite da epitelio colonnare). Tuttavia, analogamente a quanto si verifica a livello della cervice uterina per le CIN, anche le AIN possono coinvolgere l’intero canale anale (rivestito da epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato) per tutta la sua lunghezza (circa 4 cm). Oltre il solco fra lo sfintere interno e quello esterno (linea bianca di Hilton), la mucosa anale sfuma nell’epitelio cheratinizzato della cute anale e perianale.

La citologia anale è effettuabile in casi selezionati in donne affette da una neoplasia del tratto genitale inferiore, come anche nei soggetti sieropositivi per HIV.

L’anoscopia e l’istologia sono richieste in aggiunta alla citologia anale per distinguere fra pazienti affetti solo da condilomi anali e pazienti portatori anche di una PAIN-AIN. La genotipizzazione degli HPV non si è invece rivelata utile. Nella popolazione HIV-positiva, in linea generale l’incidenza di PAIN-AIN è in aumento e la terapia antiretrovirale (ART) sembra avere solo un piccolo impatto sulla regressione o progressione della malattia. Paradossalmente il miglioramento della sopravvivenza nell’era ART ha portato ad un rischio aumentato di cancro anale per progressione delle AIN a cancro invasivo, periodo stimato in circa 10 o più anni. Data la frequente coesistenza di tipi virali multipli, condizioni associate a tipi virali meno virulenti come i condilomi floridi non possono far escludere la presenza anche di un tipo virale oncogenico.

Attualmente il trattamento della PAIN-AIN è preferibilmente chirurgico e consiste nell’escissione delle aree interessate. In alternativa è possibile impiegare tecniche ablative (vaporizzazione con LASER o con radiofrequenza) o miste. I trattamenti delle PAIN-AIN sono limitati dalla morbilità e dall’elevato tasso di ricorrenza. Le complicanze del trattamento chirurgico sono costituite da dolore, infezione, incontinenza fecale, stenosi anale, incompleta escissione del tessuto interessato, ricorrenza della malattia. Nei casi di malattia multifocale si possono utilizzare l’imiquimod e il cidofovir. In caso di lesione molto estesa è di fondamentale importanza la collaborazione con il chirurgo proctologo e/o plastico. Dato l’alto tasso di recidive, il follow-up successivo dovrà essere particolarmente attento e ravvicinato.

NEOPLASIA INTRAEPITELIALE PENIENA (PEIN)

Il ginecologo colposcopista è lo specialista più idoneo per una valutazione del partner maschile nei casi di infezione genitale clinica, subclinica e di eventuali lesioni preneoplastiche.

Esame clinico del Pene

L’esame colposcopico applicato agli epiteli che rivestono il pene, lo scroto, il perineo e l’ano, consente di individuare correttamente e con grande precisione lesioni particolari in casi selezionati. La peniscopia, in mani esperte, permette di risolvere dubbi interpretativi che riguardano non soltanto il maschio, ma che si riflettono anche sulla controparte femminile. La chirurgia a radiofrequenza o con LASER CO2 è applicabile, ove necessario, anche in queste situazioni. La prevalenza dell’HPV in maschi asintomatici è molto elevata, con percentuali superiori al 50% mediante PCR. La presenza di lesioni visibili dopo applicazione di acido acetico è utile per interpretare correttamente l’esito di un eventuale HPV test positivo nell’uomo. Tali lesioni rappresentano il serbatoio di riserva degli HPV ad alto rischio nei maschi, contribuendo alla diffusione del virus. L’esistenza di tali reservoirs in maschi normali asintomatici costituisce il prerequisito per la trasmissione sessuale dell’HPV. La genotipizzazione non è consigliata nel maschio, nemmeno nei casi di positività della partner sessuale.

Lesione preneoplastica del pene di basso grado (PEIN 1):

Lesione preneoplastica del pene di alto grado (PEIN 3):

a) PEIN condilomatoide:

PEIN condilomatoide di alto grado

b) PEIN sottoposto a LASER:

PEIN escissione LASER

c) PEIN esito a distanza:

PEIN esito dopo tre mesi

La peniscopia non è indicata nei partner sessuali di donne portatrici di lesioni preneoplastiche. Allo stesso modo, non è indicato il controllo del cavo orale per il solo motivo di risultare portatori di uno o più tipi di HPV, sia a basso che ad alto rischio.

Il riscontro di condilomatosi florida o anche di una lesione pretumorale in sede extragenitale deve fare sospettare un problema di immunodeficienza.

LA VACCINAZIONE ANTI-HPV

I vaccini sono la più efficace misura di salute pubblica per ridurre le malattie, dopo il cibo sicuro e l’acqua potabile. Fondamentale per il successo di una vaccinazione è l’educazione:

  • dei professionisti della salute
  • dei decisori (i governi)
  • dei soggetti eleggibili
  • dei familiari
  • scolastica

Mentre lo screening (Pap test, HPV test) rappresenta il principale strumento di prevenzione secondaria del cancro del collo uterino, i vaccini anti-HPV costituiscono la principale prevenzione primaria delle lesioni HPV-correlate. La vaccinazione costituisce un’arma di vitale importanza, proprio perché non esistono evidenze che indichino che i trattamenti attualmente disponibili per tutte le lesioni genitali da HPV:

  • eradichino l’infezione
  • influiscano sulla storia naturale dell’infezione
  • diminuiscano l’infettività
  • influiscano sullo sviluppo del cervicocarcinoma.

Abbiamo visto come l’infezione con i tipi carcinogenici di HPV può portare a lesioni intraepiteliali di basso o di alto grado. Se non vengono trattate, le lesioni di alto grado possono progredire a carcinoma. Oltre 60 tipi di HPV infettano gli epiteli genitali e circa 20 tipi carcinogenici causano virtualmente tutti i cancri cervicali in tutto il mondo.

Riassumendo i concetti relativi alla patologia genitale HPV-correlata:

  • il 66% dei cancri cervicali è causato dai tipi di HPV 16 o 18 (e un altro 15% dagli HPV 31, 33, 45, 52, 58);
  • circa il 50% delle lesioni intraepiteliali di alto grado della cervice uterina (CIN 2 e CIN 3) è dovuto all’HPV 16 e 18 (e un altro 25% agli HPV 31, 33, 45, 52, 58);
  • dall’80% al 90% dei cancri anali è causato dall’HPV 16 o 18;
  • almeno il 40% dei cancri vulvari è correlato all’HPV;
  • percentuali variabili di cancri penieni, vaginali, uretrali, orali (testa e collo) contengono tipi carcinogenici di HPV;
  • il 90% dei condilomi floridi anogenitali è causato dagli HPV 6 o 11;
  • la papillomatosi laringea giovanile (papillomatosi respiratoria ricorrente oRRP) si verifica in circa 1-2 su 100.000 bambini al di sotto dei 18 anni di età (raramente i papillomi possono trasformarsi in carcinomi a livello di laringe, esofago, bronchi; gli HPV 6 e 11 sono i tipi più frequenti nei papillomi del tratto respiratorio ed il tipo 11 è quello che più spesso si associa alla progressione verso il cancro).

L’efficacia dei vaccini profilattici si basa sulla stimolazione di una risposta immunitaria umorale con produzione di anticorpi in grado di neutralizzare gli antigeni virali. La ricerca si è concentrata sui vaccini profilattici costituiti da particelle simil-virali (Virus Like Particles o VLP), che non contengono DNA e non sono virus vivi/attenuati.

Mediante tecniche di ingegneria genetica sono stati ad oggi messi a punto tre vaccini anti-HPV: uno bivalente (diretto contro gli HPV 16 e 18), uno quadrivalente (diretto contro gli HPV 6, 11, 16 e 18) ed uno nonavalente (diretto contro gli HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58), che riproducono le caratteristiche delle proteine del capside virale. Dal punto di vista morfologico e antigenico le VLP “mimano” i virioni naturali, provocando quindi un’efficace risposta immunitaria, da 10 a 10.000 volte superiore rispetto a quella indotta dall’infezione naturale. Le VLP non sono però né infettive né oncogenetiche e quindi sono sicure.

Non è stato identificato un correlato immunologico di protezione e quindi non è noto se e quando occorreranno dosi di richiamo (booster).

Razionale della vaccinazione

Lo scopo della vaccinazione profilattica è quello di ridurre l’incidenza della patologia genitale HPV-correlata, compresi i cancri e le lesioni precancerose cervicali, peniene, vulvari, vaginali ed anali. Inoltre, per le pazienti che riceveranno il vaccino quadrivalente o nonavalente, ci si attende una riduzione nell’incidenza dei condilomi floridi anogenitali e una riduzione della papillomatosi laringea nella loro prole. Gli studi finora condotti hanno dimostrato un’efficacia vicina al 100% nella prevenzione delle infezioni da HPV tipo-specifiche persistenti e delle CIN 2-3. Nei soggetti entrati nello studio che avevano un’infezione da HPV attuale o pregressa, non c’è stata una chiara evidenza di protezione nei confronti della successiva patologia HPV correlata: cioè il vaccino è profilattico e non terapeutico. Con l’aumentare della probabilità di una precedente esposizione all’HPV esiste un probabile diminuito, ma non nullo, beneficio.

L’HPV test prima di iniziare il programma vaccinale non è però raccomandato, in quanto non esistono buoni indicatori di passata esposizione al virus, oltre al fatto che i test clinicamente disponibili riflettono solo lo shedding virale al momento dell’esame.

La vaccinazione HPV è raccomandata nelle femmine con uno qualunque dei tre vaccini dall’età di 9 anni all’età di 26 anni, mentre nei maschi con il vaccino quadrivalente o nonavalente dall’età di 9 anni all’età di 21 anni (fino a 26 anni nei maschi HIV-positivi o MSM).

La decisione di vaccinare una donna dai 27 anni in poi deve tenere in considerazione il rischio di precedente esposizione all’HPV ed il beneficio potenziale della vaccinazione per quel determinato soggetto. Pertanto va sempre proposto il programma vaccinale in occasione di ogni visita specialistica.

Le pazienti trattate per condilomatosi florida anogenitale o per lesioni preneoplastiche di alto grado del tratto genitale inferiore, possono trarre comunque vantaggio dalla vaccinazione HPV, sia perché è stata dimostrata una riduzione del rischio di recidiva della malattia in seguito alla vaccinazione, sia per il fatto di risultare protette da altri tipi di HPV contenuti nel vaccino verso i quali la paziente non è ancora venuta in contatto. Nei maschi già infettati dall’HPV, l’efficacia della vaccinazione contro le infezioni anogenitali persistenti da HPV è moderata.

Impatto sullo screening

Se la vaccinazione profilattica porterà ad una diminuita partecipazione ai programmi di screening, si svilupperanno cancri che avrebbero altrimenti potuto essere prevenuti. Pertanto le donne dovranno continuare a sottoporsi a screening per prevenire i tumori correlati ad altri tipi di HPV carcinogenici non compresi negli attuali vaccini. L’effetto della vaccinazione sulla prevenzione del cancro sarà osservabile nell’arco di alcuni decenni, mentre saranno sufficienti alcuni anni per evidenziare una diminuzione delle lesioni CIN e addirittura solo alcuni mesi per le anomalie citologiche di basso grado e ASC-US, come anche delle condilomatosi floride anogenitali.

Il vero impatto dei vaccini sarà quindi la capacità di ridurre di circa la metà il numero dei test citologici anomali, che sono responsabili di circa un terzo del costo totale dei programmi di screening nei paesi industrializzati. Ciò farà diminuire la necessità di Pap test ripetuti, colposcopie, HPV test, biopsie, trattamenti minimamente invasivi e – cosa non meno importante – ridurrà l’impatto psicologico negativo che una citologia anormale e la presenza di lesioni preneoplastiche comportano nella vita delle donne. L’aggiunta degli HPV a basso rischio nel vaccino comporta un ulteriore guadagno in termini economici grazie alla riduzione dei risultati citologici di basso grado e alla prevenzione delle lesioni condilomatose floride genitali; verrebbe così a diminuire una patologia psicologicamente invalidante, che dà frequenti recidive e richiede trattamenti spesso dolorosi. Procedure quali la LEEP e la conizzazione potranno essere ridotte grazie alla prevenzione delle CIN attraverso i vaccini, riducendo di conseguenza la morbilità ostetrica dovuta a compromissione della funzionalità cervicale in gravidanza, compresi l’aborto, il parto prematuro, il basso peso alla nascita e la rottura prematura delle membrane (oltre a possibili benché rare complicanze metachirurgiche, quali la stenosi cervicale, ematometra, infezioni, creazione di fistole vescico-vaginali o retto-vaginali, etc.).

Impatto sui comportamenti sessuali

Vi sono state alcune preoccupazioni riguardo al fatto che la percezione di sicurezza risultante dall’introduzione di un vaccino profilattico contro l’HPV potrebbe portare ad un incremento di comportamenti poco sicuri e inizio prematuro dell’attività sessuale. Preoccupazioni simili erano state sollevate in passato nei confronti della penicillina per la sifilide, dei programmi per la diffusione del condom, della contraccezione d’emergenza. Le preoccupazioni sulla disinibizione comportamentale si basano sul fatto che la percezione dei rischi correlati all’HPV proteggano gli adolescenti dall’esposizione al virus e che la paura dell’HPV rappresenti una motivazione per un sesso più sicuro o per l’astinenza. In verità è stato dimostrato come solamente il 10% degli adolescenti maschi e il 7% delle femmine che non avevano mai avuto rapporti sessuali dichiaravano di non voler correre il rischio di una malattia sessualmente trasmessa come la ragione principale per l’astensione sessuale.

Cross protezione

Si è ipotizzata una protezione crociata del vaccino nei confronti di HPV filogeneticamente simili a quelli costituenti il vaccino stesso. L’efficacia della protezione, in particolare per alcuni tipi, sarebbe dovuta alle similitudini esistenti a livello delle sequenze genomiche della proteina capsidica L1 tra i tipi virali appartenenti alla stessa specie. Ultimamente ciò è stato messo in dubbio.

Conclusione

L’HPV evade il sistema immunitario. La produzione di anticorpi è tardiva e comunque scarsa (non essendoci una fase di viremia). Pertanto infezioni pregresse non sempre inducono immunità verso infezioni successive (sono cioè possibili reinfezioni così come nuove infezioni). La vaccinazione costituisce un’arma efficace e sicura, proponibile individualmente anche al di fuori dei programmi vaccinali nazionali.

I vaccini anti-HPV attualmente in commercio sono:

  • Cervarix® (vaccino bivalente contro gli HPV 16 e 18) per la prevenzione delle lesioni cancerose e precancerose correlate a questi tipi virali;
  • Gardasil® (vaccino quadrivalente contro gli HPV 6, 11, 16, 18) per la prevenzione dei condilomi floridi e delle lesioni cancerose e precancerose correlate a questi tipi virali;
  • Gardasil9® (vaccino nonavalente contro gli HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) per la prevenzione dei condilomi floridi e delle lesioni cancerose e precancerose correlate a questi tipi virali.

La vaccinazione viene praticata iniettando per via intramuscolare a livello del deltoide o della coscia, una fiala di vaccino secondo lo schema 0-1-6 mesi nel caso del Cervarix e secondo lo schema 0-2-6 mesi nel caso del Gardasil e del Gardasil 9.

Avvertenza: deve trascorrere almeno un mese fra prima e seconda dose; almeno tre mesi fra seconda e terza dose; il ciclo vaccinale va completato entro un anno.

Uno schema con due sole dosi (a 0 e 6 mesi di distanza) è stato approvato nei soggetti dai 9 ai 14 anni di età. Tutti i vaccini si sono dimostrati altamente immunogenici, generalmente ben tollerati e sicuri in tutte le fasce d’età. Gli eventi avversi più comunemente riportati negli studi clinici sono stati reazioni in sede di iniezione, cefalea, mialgie, febbre.

Non ci sono ancora studi sufficienti per raccomandare la vaccinazione in gravidanza, che però può essere tranquillamente praticata durante l’allattamento.

L’opportunità di vaccinare anche i maschi non dovrebbe essere messa in discussione, in quanto – per il fenomeno dell’immunità di gregge – le vaccinazioni dovrebbero necessariamente essere universali (copertura più ampia possibile) e non riservate a determinate categorie a rischio. Inoltre, mentre nella donna la prevalenza del virus è alta nei primi anni dopo l’inizio dell’attività sessuale per poi diminuire, nell’uomo rimane elevata nel corso di tutta la vita. Infine sia i condilomi che i carcinomi dell’ano e dell’orofaringe sono patologie che coinvolgono tanto le donne quanto gli uomini.

Stime per difetto indicano che i costi diretti annuali associati al trattamento della patologia HPV-correlata in USA superino abbondantemente i 5 miliardi di dollari all’anno, per la maggior parte dovuti al follow-up di risultati citologici anormali. Ciò fa dell’HPV una delle più costose malattie a trasmissione sessuale dopo l’HIV/AIDS.

I quattro “step” della prevenzione dei cancri del tratto genitale inferiore si fondano su:

1. Prevenzione primaria = vaccinazione HPV

2. Prevenzione secondaria = screening di popolazione

3. Prevenzione terziaria = trattamento delle lesioni di alto grado

4. Prevenzione quaternaria = follow-up delle lesioni di basso grado, evitando gli interventi non necessari.

Il fine di eradicare i virus carcinogenici sessualmente trasmessi può essere portato avanti unitamente dalle donne e dagli uomini e potrebbe essere realizzato entro pochi decenni.

MUTILAZIONI GENITALI FEMMINILI

Female genital mutilation (FGM) o Female genital cutting (FGC) o Female circumcision

Per mutilazione genitale femminile (FGM) si intende qualunque procedura che comprenda la rimozione parziale o totale dei genitali esterni femminili, oppure altri danni agli organi genitali femminili per motivi culturali, religiosi o altre ragioni non terapeutiche. Le FGM vengono solitamente praticate da un’ostetrica, un barbiere, un guaritore tradizionale senza alcun training, o da un medico. Sono state riconosciute per la prima volta a livello internazionale nel 1958 e rappresentano una violazione dei diritti umani delle ragazze e delle donne. Gli operatori sanitari giocano un ruolo particolarmente importante nel trattare le donne e nel prevenire le mutilazioni genitali, opponendosi attivamente a qualunque forma di medicalizzazione di queste pratiche.

Epidemiologia

Nel mondo si verificano ogni anno oltre due milioni di mutilazioni genitali femminili. I paesi dove queste pratiche sono più diffuse sono l’Africa, il Medio Oriente, ma anche l’Europa, l’Australia, la Nuova Zelanda, il Canada e gli Stati Uniti d’America (nella popolazione immigrata). L’età in cui vengono praticate in genere va dai 4 agli 8 anni, ma in realtà, a seconda delle abitudini, possono essere praticate dall’infanzia fino all’adolescenza.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che ci siano oggi circa 100-140 milioni di donne al mondo che hanno subìto una forma di FGM e ne condanna l’effettuazione da parte di qualsiasi professionista medico.

Uno studio ha rilevato che in Egitto e in altri paesi nord-africani ben il 77% delle ragazze dai 15 ai 17 anni è stata mutilata, con conseguenze molto serie sulla salute. Fortunatamente, la creazione di un crescente movimento sociale ha portato negli ultimi decenni ad un grande declino delle FGM in Egitto; gli investimenti fatti nell’educazione femminile nel corso dell’ultima generazione probabilmente hanno prodotto un effetto-eco sul rischio di FGM per le ragazze della generazione successiva.

In Etiopia, un questionario distribuito a 11.375 donne ha evidenziato che le donne che pensano che la FGM dovrebbe essere mantenuta sono di età compresa fra i 15 e i 25 anni, residenti in zone rurali, musulmane, coniugate, analfabete, circoncise, mai esposte ai mass media.

Un altro studio su 1.942 donne etiopi di età compresa fra i 15 ed i 49 anni nella regione di Amhara, ha potuto documentare come l’educazione materna rappresenti il principale fattore predittivo di avere una figlia con FGM: il 54% delle donne che ha risposto disapprovava la continuazione di queste pratiche.

Contrariamente a quello che si potrebbe pensare, uno studio sui rifugiati somali in Etiopia ha evidenziato che più uomini che donne vedono positivamente gli interventi anti-FGM e meno uomini che donne manifestano l’intenzione di lasciare praticare FGM alle loro figlie. Ciò indica la necessità di coinvolgere anche gli uomini nelle attività anti-FGM.

Per quanto riguarda invece i professionisti della salute, in un altro studio condotto a Barcellona, il 16% dei professionisti aveva dichiarato di avere registrato alcuni casi di FGM, in notevole incremento rispetto al passato. Nel questionario tuttavia è stato evidenziato come meno del 40% dei medici avesse identificato correttamente il tipo di FGM e meno del 30% fosse a conoscenza dei paesi in cui la FGM è praticata. Ciononostante, l’82% di questi professionisti aveva normalmente in cura pazienti provenienti da questi paesi.

Interviste condotte a donne e uomini immigrati in Svezia dall’Etiopia e dall’Eritrea hanno mostrato atteggiamenti di fermo rifiuto verso tutte le forme di FGM e la mancanza di un motivo guida. Infatti, bambine nate da etiopi ed eritrei residenti in Svezia corrono rischi bassissimi di subire FGM.

Tipi di FGM

Esistono differenti tipi di procedure, che è doveroso conoscere e registrare.

Tipo I

Consiste nella rimozione parziale o totale del clitoride (clitoridectomia) e/o del prepuzio (cappuccio del clitoride) e viene ulteriormente classificata in:

• Tipo I a = rimozione del solo cappuccio clitorideo (possibili danni cicatriziali all’innervazione);

• Tipo I b = rimozione del clitoride con il prepuzio (danni più gravi).

Tipo II

Consiste nella rimozione parziale o totale del clitoride e delle piccole labbra, con o senza escissione delle grandi labbra, ed è la forma più diffusa di FGM (circa l’80% del totale). Anche questo tipo viene ulteriormente suddiviso in:

• Tipo II a = rimozione delle sole piccole labbra;

• Tipo II b = rimozione parziale o totale del clitoride e delle piccole labbra;

• Tipo II c = rimozione parziale o totale del clitoride, delle piccole e delle grandi labbra.

Tipo III: Infibulazione con escissione

Comporta il restringimento dell’ostio vulvare con creazione di un tessuto di copertura, andando a tagliare e riposizionare le piccole e/o le grandi labbra, con o senza escissione del clitoride (viene anche chiamata “infibulazione” o “circoncisione faraonica”). Si tratta della più ampia forma di FGM e viene praticata con o senza l’anestesia (rappresenta il 15% del totale). Spesso vengono applicate spine o punti; in alcuni casi le gambe della ragazza vengono fasciate per 2-6 settimane, in modo da prevenire i movimenti e permettere la cicatrizzazione della ferita.

La “defibulazione” è la procedura inversa, eseguita per consentire il rapporto sessuale oppure durante il travaglio di parto, o anche da parte dei parenti stessi della ragazza (la cui responsabilità è di ispezionare la ferita e aprirla un poco se necessario). Durante il parto l’allargamento è comunque insufficiente per permettere un parto vaginale; l’infibulazione viene completamente aperta (per poi essere nuovamente praticata dopo il parto). Anche in ospedale la paziente spesso insiste affinché la vulva venga richiusa dopo il parto. I danni consistono in gravi lacerazioni dell’area infibulata, fino a casi con morte del feto. Il desiderio sessuale, il piacere e l’orgasmo sono invece preservati nella maggioranza dei casi.

Le figure seguenti illustrano due esempi di mutilazione genitale femminile di tipo III (infibulazione), prima e subito dopo il trattamento di defibulazione:

Tipo IV: Altri tipi

Il quarto tipo di FGM riguarda tutte le altre procedure dannose sui genitali femminili, per scopi non medici, che non implichino la rimozione di tessuti (es. punture, forature, incisioni, raschiamenti, cauterizzazioni). Esiste un’ampia varietà di pratiche diverse: punture del clitoride con aghi, piercing, bruciature o scarificazioni dei genitali, lacerazioni vaginali, etc.

Motivazioni per FGM

Le motivazioni che vengono addotte per giustificare queste pratiche sono varie:

• incoraggiamento del sistema di famiglia patriarcale;

• metodo per il controllo delle nascite;

• garanzia di comportamento morale e fedeltà al marito;

• protezione delle donne da sospetti e disonore;

• rituale d’iniziazione;

• simbolo di femminilità e bellezza;

• scopo igienico;

• vantaggi sulla salute ed economici.

Uno studio antropologico ha riportato che la circoncisione veniva vista come “lo strumento che libera il corpo femminile dalle sue proprietà maschili” e che per le donne intervistate rappresentava una sorgente di potere e di forza.

L’evento migrazione, proprio per la messa in discussione dell’ordine delle cose, può spingere ad aderire con più forza a modelli familiari al fine di salvaguardare il proprio orizzonte di senso.

Nella letteratura non scientifica, il problema venne portato alla ribalta nel 1998 con il libro “Fiore del deserto”, autobiografia della modella somala (naturalizzata austriaca) Waris Dirie, mutilata all’età di 3 anni insieme alle sue due sorelle e che in seguito fu nominata ambasciatrice delle Nazioni Unite per la lotta contro le FGM. Nella cronaca nera, spesso si ritrovano episodi di familiari che uccidono le figlie o le fidanzate, colpevoli di adesione a modelli occidentali.

Per tale motivo, laddove non sia ragionevolmente possibile abolire del tutto queste pratiche, si può pensare di convincere i singoli a passare da una FGM di tipo II e di tipo III ad una FGM di tipo IV, nella forma per esempio di un piercing del cappuccio clitorideo.

Conseguenze delle FGM

Le conseguenze di queste pratiche possono essere sia a breve che a lungo termine e consistono in danni fisici acuti e cronici, problemi di tipo ostetrico, psichico e sessuale.

Conseguenze fisiche acute

Includono:

• dolore

• emorragia

• ritenzione urinaria

• infezioni della ferita

• sepsi

• shock

• problemi urinari e fratture

• morte (shock per dolore eccessivo o per emorragia)

Conseguenze fisiche croniche

Includono:

• anemia

• infezioni del tratto urinario, calcolosi, stenosi dell’uretra e fistole urinarie

• infezioni genitali e malattia infiammatoria pelvica

• cicatrici e cheloidi

• cisti da inclusione (che poi si espandono o si infettano), neurinomi clitoridei

• lacerazioni vaginali durante i rapporti sessuali

• sterilità / infertilità

• dolore cronico

• disuria

• ematocolpo

• dismenorrea

• dispareunia, apareunia

• dolore insopportabile al primo rapporto sessuale (talora il partner stesso pratica un taglio, che comporta il verificarsi di ulteriori complicazioni)

• rischio più elevato di infezioni da HIV, epatite B e C.

Conseguenze ostetriche

Includono:

• prolungamento del II stadio del travaglio di parto

• fistole retto-vaginali

• lacerazioni perineali / infezioni della ferita

• aumento del 30% del rischio di taglio cesareo (specie nel tipo III)

• aumento del 70% di emorragia post-partum (perdita ematica > 500 mL)

• morte del neonato (15% tipo I, 32% tipo II, 55% tipo III)

• morte perinatale durante il ricovero.

Conseguenze psichiche

Includono:

• ansia, flashback, disturbi da stress post-traumatico

• sensazioni di incompletezza

• fobie

• inferiorità e sottomissione

• irritabilità cronica

• incubi

• rischio aumentato di malattie psichiatriche

• rischio aumentato di malattie psicosomatiche

• aumentata incidenza di violenza domestica.

Conseguenze sessuali

Includono:

• riduzione del desiderio ed eccitazione

• ridotta frequenza di orgasmo o anorgasmia

• riduzione della lubrificazione e poca soddisfazione sessuale.

Le FGM non causano l’eliminazione del piacere sessuale in tutte le donne (quasi il 90% delle donne intervistate ha affermato di avere sperimentato l’orgasmo: la frequenza variava da “sempre” a “raramente”). Ciò in quanto in alcune donne infibulate non viene completamente escissa una parte del tessuto erettile fondamentale alla produzione del piacere sessuale. La defibulazione di alcune di queste pazienti ha infatti consentito di rilevare come una parte o l’intero corpo del clitoride fosse ancora presente sotto la cicatrice dell’infibulazione. In un altro studio non sono dimostrate differenze statisticamente significative fra donne circoncise e non, per quanto riguarda lo score relativo all’insorgenza del desiderio sessuale o quello del dolore. Tuttavia, sono state rilevate differenze statisticamente significative per quanto riguarda gli score relativi all’eccitazione, la lubrificazione, l’orgasmo e la soddisfazione, come pure nello score complessivo. Gli Autori concludevano asserendo che la funzione sessuale nelle donne con FGM viene alterata negativamente.

Nel Regno Unito è illegale effettuare o assistere una FGM. In caso si venga a conoscenza di una FGM praticata in una ragazza al di sotto dei 18 anni è obbligatoria la segnalazione alla polizia, che deve essere fatta entro un mese dalla conferma. Il professionista sanitario deve distinguere fra “registrazione” (che è la semplice documentazione in cartella clinica della FGM per la raccolta dei dati) e “comunicazione” (che consiste nel fare un rinvio alla polizia e/o ai servizi sociali, in forma non anonima per evitare il duplicato dei dati). Tutte le bambine con FGM o sospetta FGM devono essere visitate presso i servizi di salvaguardia dell’infanzia. Le donne adulte dovrebbero fare riferimento al proprio medico di medicina generale e poi ad una clinica ginecologica dell’ospedale. A tutte le donne deve essere offerto il test per la valutazione psicologica, i test per HIV, epatite B e C e lo screening per le malattie sessualmente trasmesse. Le donne in grado di beneficiare della defibulazione devono essere informate e deve essere loro offerta tale procedura prima della gravidanza, o meglio ancora idealmente, prima del primo rapporto sessuale. Quando la donna è gravida, la defibulazione può essere eseguita prima del parto, nella prima fase del travaglio, o anche al momento del parto stesso, solitamente in anestesia locale. Dopo taglio cesareo, può essere eseguita nel periodo perioperatorio. La ricostruzione del clitoride non deve invece essere effettuata, in quanto i tassi di complicazione sono risultati inaccettabili e mancano prove certe di benefici.

La re-infibulazione è illegale e non deve essere effettuata in nessuna circostanza.

La legge in Italia

Legge n° 7/2006 del 09/01/2006, divenuta effettiva il 28/01/2006, concernente le “Disposizioni per la prevenzione ed il divieto di ogni pratica di mutilazione genitale femminile” (Legge Consolo).

L’art. 6 della legge si integra con gli art. 583-Bis e 583-Ter del Codice Penale, punendo qualsiasi pratica di mutilazione/taglio genitale femminile “non giustificabile da esigenze terapeutiche” con la reclusione da 3 a 7 anni. La pena può essere ridotta fino a due terzi se la lesione causata è di lieve entità, ma può essere aumentata fino a un terzo se la pratica è commessa a danno di un minore o per fini di lucro. Tali disposizioni si applicano anche quando il fatto sia commesso all’estero da cittadino italiano o da straniero residente in Italia, ovvero in danno di cittadino italiano o di straniero residente in Italia. In tal caso il colpevole è punito a richiesta del Ministro della Giustizia.

La condanna contro l’esercente una professione sanitaria per taluno dei delitti previsti comporta la pena accessoria dell’interdizione dalla professione da tre a dieci anni.

La seconda parte della Legge è mirata a promuovere programmi di cooperazione internazionale “condotti dal Ministero degli Affari esteri e in particolare nei programmi finalizzati alla promozione dei diritti delle donne, in Paesi dove, anche in presenza di norme nazionali di divieto, continuano ad essere praticate mutilazioni genitali femminili, e comunque senza nuovi o maggiori oneri per lo Stato, in accordo con i Governi interessati, presso le popolazioni locali”.

Prevenzione

Il medico che incontra una donna con FGM ha il dovere di informarla dei danni che il mantenimento del suo stato può comportare e il dovere di proporle la defibulazione, in regime di Servizio Sanitario Nazionale. Il piercing, pur non essendo mai consigliabile, può essere proposto come alternativa alla re-infibulazione.

Per ottenere una reale abolizione della pratica è necessario dotare le donne di strumenti alternativi che diano loro sicurezza e consenso sociale. Fondamentale è il ruolo degli operatori socio-sanitari, che devono intraprendere un percorso di conoscenza del fenomeno, al fine di avere gli strumenti per adottare forme di comunicazione appropriate. La legge 7/2006 rappresenta, nel panorama normativo italiano ed internazionale, un mezzo di difesa e prevenzione. Con questa legge, l’ordinamento giuridico italiano si è dotato di uno strumento non solo repressivo, ma necessario e utile per creare una nuova cultura di diritti e un nuovo modo di entrare nella comunità. Ovviamente il reale cambiamento nella prevalenza e nella pratica delle FGM deve realizzarsi a partire dall’interno delle comunità stesse.

MUTILAZIONI GENITALI MASCHILI

La circoncisione maschile consiste nella rimozione parziale o totale del prepuzio, lasciando il glande permanentemente esposto in misura parziale o completa. Viene praticata per motivi culturali, religiosi, o medici. Alcuni americani, i musulmani e gli ebrei eseguono la circoncisione prevalentemente in epoca neonatale, mentre nelle Filippine o in alcune tribù africane la pratica viene effettuata poco prima dell’adolescenza, come rito di iniziazione all’età adulta. Nella medicina moderna la circoncisione può essere effettuata per trattare casi di fimosi severa o balanite ricorrente.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che in tutto il mondo circa un terzo degli uomini siano circoncisi.

Benché le conseguenze della circoncisione maschile possano essere meno gravi di quelle dell’infibulazione nella donna, la circoncisione praticata per motivi non medici va a tutti gli effetti considerata una mutilazione genitale, in quanto lede il diritto dell’individuo all’integrità del proprio corpo. Le ragioni sanitarie addotte a difesa di questa pratica riguardano essenzialmente la diminuzione del rischio di contrarre l’HIV e alcune malattie a trasmissione sessuale nei maschi eterosessuali circoncisi, come anche la diminuzione del rischio di cancro cervicale nelle loro partner sessuali. Tuttavia una corretta igiene intima maschile è sufficiente a garantire l’eliminazione dello smegma prodotto dalle ghiandole del solco balano-prepuziale, evitando altresì di lasciare esposto in permanenza il glande, che può comportare una diminuita sensibilità di questa zona erogena.

Pene normale
Pene circonciso

Il cancro del pene ha un’incidenza bassissima prima dei 65 anni, indipendentemente dal fatto che il paziente sia circonciso o meno.

TUMORI MALIGNI DEL TRATTO GENITALE INFERIORE

I tumori maligni del tratto genitale inferiore comprendono il carcinoma della cervice uterina, il carcinoma della vagina e il carcinoma della vulva.

CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA

L’eziologia è legata alle infezioni da HPV ad alto rischio (vedi capitoli precedenti).

Il carcinoma a cellule squamose è l’istotipo prevalente di neoplasia cervicale, con una frequenza pari al 70-80% di tutti i tumori della cervice uterina. Il precursore è rappresentato dalla neoplasia intraepiteliale cervicale.

Distinguiamo un carcinoma:

  • a grandi cellule non cheratinizzante che incide per i due terzi dei casi
  • a grandi cellule cheratinizzante
  • a cellule squamose basaloidi.

Varianti del carcinoma squamoso includono il carcinoma verrucoso, il linfoepitelioma e il “glassy cell” carcinoma.

L’adenocarcinoma ha una frequenza in aumento nel corso degli anni e rappresenta attualmente il 20-30% di tutti i tumori della cervice uterina. Il precursore è rappresentato dall’adenocarcinoma in situ (AIS) che generalmente insorge dalla giunzione squamo-colonnare, per poi estendersi al canale cervicale. Nel 40% circa dei casi di AIS è associato una CIN di alto grado.

Varianti dell’adenocarcinoma sono: l’adenocarcinoma villoghiandolare, l’adenocarcinoma di tipo intestinale e l’adenocarcinoma a cellule chiare (vedi tumore della vagina).

Il carcinoma adenosquamoso rappresenta il 4% di tutti i tumori della cervice uterina. È un tumore a differenziazione sia squamosa che ghiandolare, con entrambe le componenti maligne tra loro frammiste. Il grado istologico del tumore (grading) secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) si divide in: ben differenziato (G1), a media differenziazione (G2), e scarsamente differenziato (G3), sulla base della quantità delle anomalie cellulari riscontrate. Il grading è un indice affidabile per un giudizio sulla aggressività della malattia.

Tumori maligni rari della cervice uterina sono rappresentati da: carcinoma neuroendocrino a piccole e grandi cellule, sarcoma, melanoma, linfoma.

La cervice uterina è raramente sede di metastasi da altri organi (ovaio, colon-retto, stomaco, mammella, rene).

Sintomatologia e diagnosi

Il tumore microinvasivo della cervice uterina è spesso asintomatico e la sua diagnosi si ha a seguito di una citologia cervicale con presenza di cellule tumorali maligne seguita da biopsia/LEEP sotto guida colposcopica. Si definisce carcinoma microinvasivo una lesione in cui l’epitelio neoplastico invade lo stroma in uno o più punti sino ad una profondità inferiore ai 5 mm.

Il tumore invasivo si presenta come una lesione esofitica vegetante o endofitica, talvolta con aree ulcerate e necrotiche. Una piccola parte di carcinomi cervicali si espandono interamente nell’endocervice formando i cosiddetti tumori a “botte”. Il sintomo più frequente è il sanguinamento vaginale. Dolore e un aumento delle perdite ematiche sono frequenti dopo il rapporto sessuale.

La diagnosi viene eseguita mediante visita ginecologica e biopsia con esame istologico.

Le vie di diffusione del tumore sono:

  • frequente invasione diretta dello stroma cervicale, della vagina, del parametrio
  • frequente disseminazione per via linfatica
  • rara disseminazione per via ematogena

Stadiazione e prognosi

La seguente tabella riporta il sistema di stadiazione del cancro della cervice uterina:

La stadiazione è clinica, a costo contenuto e può essere utilizzata anche nei Paesi in via di sviluppo con strutture sanitarie spesso carenti. La FIGO, nel sistema di stadiazione del cancro cervicale, non include ufficialmente tecniche di imaging ma comunque ne raccomanda l’impiego dove è possibile. La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) fornisce la migliore valutazione del volume del tumore e della sua estensione al parametrio, che sono fattori di particolare rilevanza clinica. La Tomografia Computerizzata (TC), meglio se combinata alla Tomografia ad Emissione di Positroni (PET), viene raccomandata per valutare l’interessamento linfonodale. Lo stadio è stabilito al momento della diagnosi e non viene modificato nei casi sottoposti a chirurgia, anche se si riscontra uno stadio più avanzato rispetto alla stadiazione clinica di partenza.

Il singolo fattore prognostico più importante è costituito dalla presenza e dal numero di metastasi linfonodali pelviche e para-aortiche. Altri fattori prognostici includono il volume del tumore, la profondità di invasione, l’interessamento degli spazi linfovascolari e l’estensione ai tessuti paracervicali come il parametrio.

La sopravvivenza a 5 anni nel tumore microinvasivo è di oltre il 95%.

Nel tumore invasivo varia dall’85% al 20% circa dallo stadio I B al IV stadio.

STADIO 0
STADIO I
STADIO II
STADIO III
STADIO IV

Principi di terapia

La chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia sono largamente utilizzate nella cura del cancro della cervice uterina. Il carcinoma squamoso e l’adenocarcinoma vengono trattati con le stesse modalità. La strategia terapeutica dipende essenzialmente dallo stadio di malattia. La chirurgia rappresenta il trattamento più utilizzato negli stadi iniziali dal I A al II A. La radiochemioterapia concomitante è il trattamento di scelta negli stadi localmente avanzati dal II B al IV A. La malattia disseminata (stadio IV B) viene trattata con chemioterapia.

Trattamento degli stadi iniziali (Stadi da I A a II A)

Nel carcinoma microinvasivo allo Stadio I A1 il rischio di metastasi linfonodali pelviche è < 1% mentre nel I A2 è di circa il 5%. Ne consegue che nello Stadio I A1 si può adottare una chirurgia mininvasiva (LEEP). Negli stadi dal I A2 al II A si esegue l’isterectomia radicale con asportazione del parametrio e dei linfonodi pelvici, per via laparotomica o laparoscopica; tuttavia la radiochemioterapia concomitante definitiva offre gli stessi risultati di cura della chirurgia radicale e viene frequentemente utilizzata in donne anziane, obese e ad alto rischio operatorio.

Nello Stadio I A2 e I B1, in giovani donne con desiderio di prole, può essere proposta una linfadenectomia laparoscopica seguita da trachelectomia semplice per via vaginale al fine di preservare la fertilità.

Nello Stadio I B2 e II A con volume del tumore ≥ 4 cm, può essere indicata una chemioterapia neoadiuvante o primaria con lo scopo di ridurre il volume del tumore prima della chirurgia.

La radioterapia adiuvante postoperatoria associata a chemioterapia concomitante, con cisplatino o taxolo settimanale, viene eseguita in tutti quei casi che presentano sul pezzo operatorio fattori prognostici sfavorevoli.

Trattamento della malattia localmente avanzata (Stadi da II B a IV A)

Negli Stadi da II B a IV A la chemioradioterapia concomitante pelvica rappresenta lo standard di cura. All’occorrenza possono essere utilizzati campi di radioterapia estesi alla regione para-aortica.

Trattamento della malattia disseminata (Stadio IV B) o recidivante

Il trattamento dello Stadio IV B è rappresentato dalla chemioterapia, a volte integrata dalla radioterapia. Il trattamento è comunque da considerarsi palliativo.

Il farmaco più utilizzato è il cisplatino. Farmaci alternativi sono il taxolo e l’ifosfamide.

L’impatto della chemioterapia sulla sopravvivenza non è significativo.

Il 90% delle recidive si manifesta entro i 3 anni dalla diagnosi iniziale e meno del 5% raggiunge i 5 anni di sopravvivenza. Le poche pazienti con recidiva potenzialmente curabile sono quelle con singola metastasi polmonare o con recidiva pelvica centrale.

Carcinoma della cervice uterina in gravidanza

L’incidenza di un carcinoma invasivo della cervice uterina in gravidanza è stimato essere di circa 1 su 10.000 gravidanze. La diagnosi è più frequente nel corso del secondo e terzo trimestre. Una stadiazione può essere eseguita utilizzando una RMN. La maggior parte dei tumori invasivi si presenta alla diagnosi in stadio iniziale. Lo stato di gravidanza non peggiora la prognosi del tumore cervicale: la sopravvivenza, a parità di stadio, è infatti la medesima che al di fuori della gravidanza.

Il trattamento del cancro cervicale è determinato dall’età gestazionale, dallo stadio di malattia e dal desiderio della paziente di proseguire la gravidanza.

In linea generale una diagnosi posta prima di 16-20 settimane autorizza a proporre il trattamento standard, previa interruzione della gravidanza, con l’eccezione dello Stadio I A1, in cui la chirurgia può essere posticipata. Nel caso in cui la donna desideri proseguire la gravidanza, nello Stadio I A2 – I B1 è stata eseguita una linfadenectomia laparoscopica associata a trachelectomia semplice. Per la diagnosi posta dopo 20 settimane di gravidanza, nello stadio I A2 – I B1, è preferibile rimandare ogni trattamento fino ad una età gestazionale di 34 settimane.

Negli stadi più avanzati non è noto se ritardare il trattamento possa influenzare la sopravvivenza. Se viene programmato un ritardo del trattamento può essere attuata una chemioterapia neoadiuvante con cisplatino, con lo scopo di evitare la progressione della malattia.

Il taglio cesareo è la modalità del parto prescelta in presenza di cancro invasivo clinicamente rilevabile.

CARCINOMA DELLA VAGINA

Il carcinoma della vagina è una neoplasia rara, con una incidenza del 2% su tutti i tumori dell’apparato genitale femminile. Si manifesta in donne di età media più avanzata rispetto al carcinoma della cervice uterina.

La maggior parte delle lesioni neoplastiche vaginali che vengono diagnosticate non sono tumori primitivi ma metastasi a partenza da sedi genitali (cervice uterina, vulva, endometrio, ovaio, coriocarcinoma gestazionale) o da altri organi (colon, rene, mammella).

Il carcinoma della vagina è classificato come primitivo solo se la cervice uterina non è interessata dalla malattia.

Il carcinoma a cellule squamose (90% circa) e l’adenocarcinoma (10% circa) rappresentano la quasi totalità dei tumori maligni primitivi della vagina.

Varianti epiteliali molto rare sono il carcinoma verrucoso e il carcinoma a piccole cellule.

I rari tumori non epiteliali sono costituiti dal melanoma, dal leiomiosarcoma e dai tumori vaginali dell’infanzia (rabdomiosarcoma embrionale e tumore del seno endodermico).

Carcinoma a cellule squamose

Il precursore è rappresentato dalla neoplasia intraepiteliale vaginale (VaIN). Nonostante la frequenza di infezioni da HPV ad alto rischio sia simile nei prelievi cervicali e vaginali, il carcinoma vaginale è raro. Una possibile spiegazione è che la zona di trasformazione cervicale sia più sensibile ad una persistente infezione virale rispetto all’epitelio vaginale.

Fattori addizionali quali una precedente storia di precancerosi anogenitale, lo stato immunitario e il fumo di sigaretta possono favorire la progressione da VaIN a tumore invasivo.

Il carcinoma vaginale è di più frequente riscontro in peri e post-menopausa anche se un 10% dei casi può presentarsi in donne di età inferiore ai 40 anni. Mentre le VaIN diminuiscono dopo i 70 anni, le forme invasive al contrario aumentano con l’aumentare dell’età.

Adenocarcinoma a cellule chiare

È un tumore che colpisce ragazze giovani, con un picco di incidenza dai 17 ai 22 anni, e più raramente donne dai 30 ai 40 anni.

Tradizionalmente è stato associato all’esposizione dell’embrione al dietilstilbestrolo (DES) assunto dalla madre nei primi tre mesi di gravidanza. L’uso del DES nella minaccia d’aborto è stato abbandonato nei primi anni ’50 per cui oggi i tumori DES-correlati sono praticamente scomparsi.

I tumori non DES-associati possono insorgere da aree di adenosi vaginale atipica o da foci di endometriosi.

L’adenosi vaginale è una condizione generalmente innocua in cui si ha la presenza di tessuto ghiandolare in vagina, a seguito di aree di persistenza dell’originale epitelio Mulleriano.

Sintomatologia e diagnosi

I tumori vaginali hanno un aspetto variabile da esofitico ad endofitico, accompagnati da perdite ematiche e spesso da dolore. Possono però essere del tutto asintomatici e diagnosticati solo a seguito di una citologia cervico-vaginale con presenza di cellule tumorali maligne.

La diagnosi viene fatta mediante biopsia sotto guida colposcopica. A seconda della sede della lesione, nella parte superiore o inferiore della vagina, vi sono analogie rispettivamente con il carcinoma della cervice uterina o con il carcinoma della vulva.

Infatti le lesioni del tratto vaginale superiore drenano ai linfonodi pelvici, mentre quelle del tratto vaginale inferiore ai linfonodi inguinali.

Le vie di diffusione del tumore sono:

  • estensione diretta alle strutture adiacenti
  • disseminazione linfatica
  • rara disseminazione ematogena.

Stadiazione e prognosi

  • La stadiazione è clinica come nel tumore della cervice uterina.
  • La prognosi è in relazione principalmente all’interessamento linfonodale.
  • La sopravvivenza a 5 anni varia dall’80% al 5% circa dal I al IV stadio.
  • La recidiva si manifesta di solito entro tre anni dalla diagnosi.

Principi di terapia

Lo standard di trattamento è costituito dalla radiochemioterapia concomitante.

Tumori non epiteliali

Melanoma maligno

Deriva da nevi o melanosi vaginale. Insorge in donne di età generalmente maggiore di 50 anni. Sono più spesso siti distalmente sulla parete vaginale anteriore, pigmentati ed esofitici, ma possono essere amelanotici. La prognosi è correlata al volume del tumore e allo stadio di malattia.

Leiomiosarcoma

È l’istotipo di sarcoma vaginale più frequente. La sintomatologia dipende dal volume del tumore e dallo stadio di malattia. La prognosi è sfavorevole.

Rabdomiosarcoma embrionale

Il rabdomiosarcoma embrionale origina dallo stroma mesenchimale della vagina e presenta rabdomioblasti primitivi. La variante che presenta delle formazioni polipoidi a grappolo d’uva viene chiamata sarcoma botrioide.

Il tumore si presenta più spesso in bambine di età inferiore ai 5 anni. Si accompagna a perdite ematiche vaginali e talora può protrudere all’esterno della vagina. L’introduzione della polichemioterapia nella cura di questa neoplasia ha consentito di eseguire un approccio chirurgico individualizzato e più conservativo.

Tumore del seno endodermico

È un tumore germinale equivalente a quello dell’ovaio, che compare in bambine di età inferiore ai 4 anni e si accompagna a perdite ematiche vaginali. L’origine da cellule aberranti germinali non è chiara. Produce alfa-fetoproteina. Il trattamento consiste in chirurgia conservativa e polichemioterapia.

CARCINOMA DELLA VULVA

Il carcinoma della vulva rappresenta il 5% circa dei tumori dell’apparato genitale femminile. Nelle ultime tre decadi si è assistito ad una maggiore frequenza della malattia in una popolazione di età più giovane di quella tradizionale. Una spiegazione di questo fenomeno è da ricercare nella crescente diffusione dell’infezione da papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio. Il precursore del cancro della vulva è rappresentato da due distinti tipi di neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN).

Un trattamento chirurgico personalizzato più conservativo ha consentito di ridurre negli anni l’impatto sulla morbilità e sulla sessualità delle pazienti, senza comprometterne la sopravvivenza.

Le donne affette da un carcinoma vulvare HPV correlato hanno un rischio aumentato di sviluppare un tumore della cervice uterina, della vagina e dell’ano in un quadro comune di origine virale.

Il carcinoma della vulva si sviluppa attraverso due percorsi oncogenetici indipendenti.

La prima via patogenetica, più frequente, si verifica nelle donne in età avanzata ed origina da una dermatosi cronica (distrofia vulvare) quale il Lichen scleroso, attraverso un processo che dall’iperplasia porta alle atipia e poi alla neoplasia intraepiteliale vulvare differenziata chiamata VIN simplex o differenziata.

La seconda via patogenetica, meno frequente, è invece correlata, in donne più giovani, ad una infezione da parte di ceppi oncogeni di papillomavirus umano (HPV), che produce una neoplasia intraepiteliale vulvare indifferenziata, chiamata VIN classica o usuale.

Il carcinoma a cellule squamose rappresenta circa il 95% dei tumori della vulva e può essere distinto in due gruppi: cheratinizzante non HPV correlato e condilomatoide-basaloide HPV correlato. Il carcinoma verrucoso è una variante ben differenziata, a sviluppo esofitico, a crescita indolente con prognosi favorevole. Neoplasie epiteliali rare sono costituite dal tumore extramammario di Paget, dal carcinoma a cellule basali e dal carcinoma della ghiandola del Bartholin.

Le neoplasie non epiteliali sono rappresentate dal melanoma maligno.

Carcinoma a cellule squamose

Il carcinoma a cellule squamose origina più frequentemente nella metà inferiore dei genitali esterni.

Le sedi principali sono le grandi labbra seguite dalle piccole labbra, dal clitoride e dal perineo.

La neoplasia si presenta generalmente come un nodulo o una massa esofitica, spesso preceduta da una lunga storia di prurito vulvare. Possono essere presenti dolore, sanguinamento, disuria. È importante da un punto di vista clinico determinare il volume e la sede della lesione, se mediana o laterale, sulla vulva. Il tumore è normalmente ben visibile e la diagnosi istologica viene posta mediante adeguata biopsia in anestesia locale.

Accertamenti diagnostici preoperatori includono: l’esplorazione pelvica combinata vagino-rettale, la RMN, la TAC/PET, la cistoscopia e la rettoscopia se indicate.

La via di diffusione è costituita da:

  • frequente disseminazione ai linfonodi inguino-femorali
  • estensione diretta alle strutture adiacenti (vagina, uretra, ano)
  • rara disseminazione ematogena con la presenza generalmente di localizzazioni polmonari.

Stadiazione e prognosi

La stadiazione è chirurgica-patologica e vengono considerati il volume del tumore, la profondità di invasione, la dimensione e il numero delle metastasi linfonodali, l’estensione alle strutture adiacenti e la disseminazione a distanza.

La procedura della identificazione e dissezione del linfonodo sentinella (SLN) inguinale, mono o bilaterale a seconda della sede della lesione, è una tecnica di stadiazione, in donne con tumori allo Stadio I-II di volume < 4 cm con profondità di invasione > 1mm e inguini clinicamente non sospetti.

Il razionale del suo impiego è quello di evitare una morbilità chirurgica legata alla linfadenectomia inguino-femorale, quali le complicanze della ferita o il linfedema degli arti inferiori.

Questa metodica, tradizionalmente utilizzata nel melanoma cutaneo e nel carcinoma mammario è in costante aumento. Si attua mediante una linfoscintigrafia preoperatoria con un nanocolloide radiomarcato (99m Tecnezio) associato o meno all’iniezione intraoperatoria di un colorante vitale (blue dye), entrambi iniettati in sede perilesionale. Il SLN vulvare viene individuato con una sonda manuale gamma emittente in corrispondenza della marcatura cutanea.

In caso di negatività istopatologica del SLN inguinale, che rappresenta il primo linfonodo di drenaggio del tumore, non si esegue la linfoadenectomia inguinale completa. La sua affidabilità richiede però una equipe multidisciplinare esperta, costituita da un ginecologo oncologo, da un medico nucleare e da un anatomopatologo. Essendo infatti la presenza di metastasi linfonodali in inguini clinicamente non sospetti circa del 30%, il rischio, clinicamente rilevante, di falsi negativi va ridotto al minimo.

La linfadenectomia inguino-femorale viene eseguita solo quando è presente malattia nel/nei linfonodi sentinella inguinali.

Il fattore prognostico più importante nel carcinoma della vulva è lo stato dei linfonodi inguinofemorali.

Donne di età inferiore ai 50 anni alla diagnosi hanno una sopravvivenza significativamente migliore di quelle di età superiore ai 50 anni. Questo è probabilmente dovuto ad una maggiore frequenza di stadi iniziali e ad un minore linfotropismo in pazienti più giovani, ove è presente in massima parte il carcinoma di origine virale.

Problemi psicologici e culturali sono alla base del fatto che nel 40% circa dei casi il tumore nella donna anziana, per un ritardo diagnostico, si presenta in stadi avanzati.

La sopravvivenza a 5 anni è correlata allo stadio e varia dal 95% circa al I stadio al 30% circa al IV stadio.

Principi di terapia

La chirurgia è il trattamento di scelta dei carcinomi della vulva allo stadio I. La chirurgia plastica ricostruttiva, dopo ampia chirurgia vulvare radicale, viene utilizzata per ottimizzare il tempo di guarigione della ferita, migliorare la qualità della vita e fornire una ottima cosmesi.

Chirurgia

La vulvectomia radicale con linfadenectomia inguino-femorale “in blocco” è stata tradizionalmente considerata per anni la chirurgia standard, ma presenta una elevata morbilità a breve e lungo termine. Per questo motivo la chirurgia del carcinoma della vulva si è andata sempre più orientando verso un approccio individualizzato, con lo scopo di migliorare la qualità di vita della donna, senza compromettere il risultato finale. Attualmente una ampia chirurgia settoriale vulvare con margini di sicurezza di almeno 1 cm, associata a linfadenectomia inguino-femorale mono o bilaterale, attraverso una incisione inguinale separata, rappresenta la chirurgia standard dei pazienti allo Stadio I con invasione > 1 mm. Negli stadi avanzati il trattamento viene personalizzato.

Radioterapia o chemioterapia

Una chemioradioterapia concomitante inguinale ± pelvica viene impiegata, nel carcinoma della vulva, a scopo adiuvante, dopo la chirurgia, in presenza di metastasi linfonodali.

La chemioradioterapia concomitante primaria può essere un’opzione terapeutica nei tumori della vulva in pazienti in stadio avanzato, anche se i dati della letteratura sono scarsi.

L’80% circa delle recidive di malattia compare entro due anni dal trattamento; possono essere sia locoregionali che a distanza. La recidiva sembra essere meno frequente nei tumori della vulva ad eziologia virale. Le recidive locoregionali possono essere trattate con successo, mentre quelle a distanza hanno fini palliativi.

Tumori epiteliali rari

Tumore extramammario di Paget

La vulva è la sede più comune del tumore extramammario di Paget. La malattia di Paget della vulva è costituita da un adenocarcinoma intraepiteliale che compare in postmenopausa.

L’origine non è chiara. Si presenta come una lesione ben demarcata, eritematosa, eczematoide con margini irregolari. Di solito la neoplasia microscopica intraepiteliale si estende al di là della lesione clinicamente evidenziabile. Ciò spiega le frequenti persistenze locali dopo escissione chirurgica conservativa.

Carcinoma della ghiandola di Bartholin

Il carcinoma della ghiandola del Bartholin origina sia dalla ghiandola che dal dotto, per cui si ha sia un adenocarcinoma che un carcinoma. Talvolta è presente la variante adenoidocistica. La diagnosi è istologica e spesso più tardiva di un carcinoma insorto in altre sedi vulvari.

La sopravvivenza per l’adenocarcinoma è migliore di quella del carcinoma squamoso.

Carcinoma a cellule basali

Sono tumori invasivi a lenta crescita tipici della postmenopausa. La prognosi è favorevole perché metastatizzano raramente.

Melanoma maligno

Il melanoma vulvare è al secondo posto come incidenza di neoplasie maligne della vulva.

Tutte le lesioni pigmentate della vulva dovrebbero essere asportate per la diagnosi istologica, a meno che non siano presenti da anni.

Può presentarsi in donne di tutte le età ma è più frequente in postmenopausa. Il tumore insorge da lesioni melanocitiche della vulva. Si presenta generalmente come una lesione pigmentata che origina più spesso a livello delle piccole labbra e del clitoride. La sintomatologia è rappresentata da un rapido ingrossamento di un nevo, con cambiamento di colore. La stadiazione della FIGO per i tumori della vulva non è utilizzata nel melanoma.

Viene usata infatti la classificazione di Clark analogamente ai melanomi della cute. La prognosi dipende dal volume della lesione e dalla profondità di invasione. Il trattamento di scelta è la chirurgia con una tendenza ad una maggiore conservatività rispetto al passato.

La sopravvivenza è in relazione alla presenza o meno di metastasi.

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